165261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-sav-származékok előállítására
25 165261 26 pontjában leírt módon oxidáljuk, és így 1,35 g 6a-fluor- 11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil-l,4-pegnadién-21-sav- ciklohexilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 258-260°C. [a]" = +130° (dioxánban mérve). 5 47. példa a) 12,0 g 6a-fluor- 11/J ,21-dihidroxi- 16a-metü- 10 l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa a) pontjában leírt reakciókörülmények között dekanollal reagáltatunk és így egy 6a-fluor- 110,2OaF - dihidroxi- 3-oxo-16a-metil- l,4-pregnadién-21-sav- decilészterből és 6a-fluor- 11|3,2Q|3F - dihidroxi-3-oxo- 16a-metil- 15 1,4-pregnadién-21-sav- decilészterből álló keveréket kapunk. b) Az így kapott keverék 4,8 g-ját, az 1. példa b) pontjában leírt körülmények között oxidáljuk és feldolgozzuk. így 1,82 g 6a-fluor- 1 lß-hidroxi- 20 3,20-dioxo- 16a- metil- l,4-pregnadién-21-sav- decilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 89—90°C. [a]" =+117° (kloroformban mérve). 25 48. példa a) 250 ml butanolban lévő 5,0 g 6a-fluor-11/3,21-dihidroxi- 16a-metil- 4-pregnén 3,20-dión 30 oldatát 750 ml butanolban lévő 5,0 g réz(II)-acetáttal keverjük össze és szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk és így egy 6a- fluor- llj3,20aF dihidroxi-3-oxo- 16a-metil- 4-pregnén-21-sav- butil- 35 észterből és 6a-fluor- ll|3,20j3F - dihidroxi- 3-oxo-16a-metil- 21-sav- butilészteroől álló keveréket kapunk. b) Az így kapott keveréket minden további tisztítás nélkül 200 ml metilénkloriddal és 250 mg 40 mangán(IV)-oxiddal keverjük össze, és szobahőmérsékleten 24 órán át rázzuk. Ezután a mangán(IV)-oxidot leszűrjük, a szerves fázist vízzel hígított sósavval és vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így 2,63 g 6a-fluor- 45 1 l)3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a- metil-4-pregnén-21-sav-butilésztert kapunk, nyerstermék formájában. c) Az így kapott nyersterméknek 2,00 g-ját 3,00 g 2,3-diklór- 5,6-diciano-benzokinonnal és 60 ml abszolút benzollal keverjük össze és a keveréket 24 50 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűlni hagyjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexán és aceton elegyével kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, és így 584 mg 6a-fluor- 110-hidroxi- 3,20-dioxo- 55 16a-metil-1,4-pregnadién- 21 -sav-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 145,59 C. 49. példa 1,0 g 6a-fluor- 1 lß-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metill,4-pregnadién-21-sav- metilésztert 10 ml tetrahidro- 65 furánban és 10 ml metilénkloridban oldunk. 2 g N-klórszukcinimiddel és 2 ml sósavval telített dioxánnal keverjük össze és 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük a kicsapódó terméket kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml piridinban oldjuk, az oldatot 2 órán át 60e C-on melegítjük és ezután 1 n vizes sósavba öntjük. A reakciókeveréket metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist mossuk és vákuumban betöményítjük. A nyersterméket hexánaceton-elegy segítségével 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és így aceton és hexán elegyéből való átkristályosítás után, 385 mg 6a-fluor- 2-klór-110-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a- metil- 1,4-pregnadién-21-sav -metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 208S C. 50. példa a) 3,0 g 6a-fluor- 1 l|3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16ametíl- l,4-pregnadién-21-sav- butilésztert 5,0 ml dimetilformamiddal, 1 ml piridinenl és 1,5 ml metánszulfonsavkloriddal összekeverünk és 1 órán át argongáz-atmoszférában 80°C-on melegítünk. Ezután a reakciókeveréket megsavanyított jeges vízbe öntjük, a kiváló terméket leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban 60e C-on szárítjuk és így nyerstermékként 2,15 g 6a-fluor- 3,20- dioxo- 16a-metil- 1,4,9(1 l)-pregnatrién-21-sav- butilésztert kapunk. b) 1,0 g 6a-fluor 3,20-dioxo- 16a-metil-1,4,9(1 l)-pregnatrién-21-sav- butilészterből, 40 ml dioxánból, 10 ml vízből, 4,0 g N-klórszukcinimidből és 4 ml 7%-os perklórsavból álló keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakciókeveréket vizes nátriumszulfitoldatba öntjük, a kicsapódó terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 60°C-on szárítjuk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen való kromatografálás útján tisztítjuk és így 360 mg 6a-fluor- 9aklór- 1 l/?-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil- 1,4-pregnadién-21-sav- butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 180,5°C. 51. példa a) 2,0 g 6a-fluor- 9a-klór- 1 l|3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil-l,4- pregnadién-21-sav-butilésztert 50 ml butanollal és 2,5 g káliumacetáttal keverünk össze és a keveréket 2 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. A keveréket lehűlés után 100 ml kloroformmal keverjük össze, a kloroformos fázist vízzel mossuk és azt vákuumban szárazra pároljuk. így nyerstermékként 1,62 g 6a- fluor- 9a-klór- 9,ll|3-epoxi-3,20-dioxo- 16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav- butilésztert kapunk. b) Az így kapott nyersterméket 5,0 ml dimetilformamidból és 5,0 ml vízmentes hidrogénfluoridból álló -50°C-ra lehűtött keverékbe helyezzük és szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. Ezután a keveréket 500 ml 10%-os vizes káhumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist vákuumban betöményítjük és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiával tisztítjuk. így 380 mg 6a,9a-difluor- ll(3-hidroxi-3,20-di-13
