165249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxialkilaminokinolinnitrátok és alkiljodidjaik előállítására
3 165249 4 salétromsav előnyösen 3—8 szénatomos karbonsavanhidrid jelenlétében, réznitrát ecetsavanhidrid jelenlétében és salétromsav kénsav jelenlétében. A nitrálást előnyösen ecetsavanhidrid jelenlétében salétromsavval végezzük. Reakcióközegként célszerűen szerves oldószert, például kevés szénatomos karbon- 5 savat, előnyösen ecetsavat használunk, vagy a karbonsavanhidridet feleslegben alkalmazzuk, ha az a nitrálószer egyik komponense. A nitrálást célszerűen -70° és + 50 C° előnyösen -5 és + 20 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 10 A III általános képletű vegyületek azonban más nitrálószerekkel is nitrálhatók. Általánosságban, de nem előnyösen a nitráláshoz megfelelő fémnitrátok, például ezüst-, nátrium- vagy réznitrát keveréke, előnyösen ezüstnitrát egy IV általános képletű 15 foszforsav- vagy tiofoszfonsav-diészter-klorid jelenlétében is használható - ebben a képletben W oxigénvagy kénatomot és Rs 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot jelent —. Ebben az esetben a nitrálást előnyösen 20 és 80 C° közötti 20 hőmérsékleten végezzük, és oldószerként célszerűen acetont vagy acetonitrilt használunk. Ez az utóbbi módszer nem részesül előnyben, de célszerű abban az esetben, ha Jt^ hidrogénatomot jelent, és R a (b) képletű csoporttól eltérő jelentésű. 25 Az I általános képletű terméknek alkiljodiddal való reagáltatását célszerűen 20-100 C°-on előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén iners szerves oldószerben végezzük. Másrészt azonban a reakció- 30 közegként az alkiljodid feleslege is szolgálhat. Az így kapott I általános képletű vegyületek és 1-alkiljodidjaik ismert módon elválaszthatók és tisztíthatók. A szabad bázis alakjában kapott vegyületek savaddiciós sóikká alakíthatók, és meg- 35 fordítva. Egy savaddiciós sónak szabad bázissá való átalakításához célszerűen egy puffer rendszert, vagyis ecetsav és nátriumacetát 1:1 mólarányú elegyéből álló rendszert használunk. A kiindulási anyagként szereplő III általános .„ képletű vegyületekhez és 1—3 szénatomos alkiljodidjaikhoz úgy juthatunk, hogy V általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Y, Y!, Y2 és Y 3 a fenti jelentésűek, és X klór-, vagy brómatomot vagy —WQ általános képletű csoportot jelent (ebben a képletben W a fenti jelentésű, és Q alkil-, fenü- vagy benzilcsoportot jelent) — vagy 1—3 szénatomos 1-alkiljodidjaikat VI általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek -reagáltatunk, illetve IIP általános képletű vegyületek - ebben a képletben Y, Yj, Y2 , Y 3 , R 3 , R 4 és R 6 a bU fenti jelentésűek - előállítására III általános képletű vegyületeket 1—3 szénatomos alkiljodiddal reagáltatunk. A VI általános képletű vegyületekkel való „ reagáltatást célszerűen 30 és 180 C , előnyösen 60 és 160 C° között iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol, vagy kevés szénatomos alkoholban, amilyen az izopropanol, végezzük. Iners szerves oldószer helyett azonban g0 reakcióközegként a VI általános képletű vegyület feleslege is használható, ha az az adott reakciókörülmények között cseppfolyós. Ha azonban a reagáló vegyületek szilárd halmazállapotúak, a reakciót azok megolvasztásával folyékony közeg távollétében is 6^ elvégezhetjük. A reakciót célszerűen savmegkötőszer, például nátriumkarbonát, jelenlétében hajtjuk végre. A III általános képletű vegyületek alkiljodiddal való reagáltatása hasonló módon végezhető, mint az I általános képletű vegyületek reagáltatása. A kapott vegyületek ismert módon elválaszthatók és tisztíthatók. Kívánt esetben a kapott szabad bázisok átalakíthatók savaddiciós sóikká, illetve a sókból felszabadíthatók a bázisok. Az V és VI általános képletű vegyületek előállítása ismert. Az V általános képletű vegyületek 1-alkiljodidjai az I általános képletű vegyületek alkiljodidjainak előállítására közölttel analóg módon állíthatók elő. A találmány szerint előállítható vegyületekhez hasonló kinolinszármazékokat ismertet a J. Am. Chem. Soc. j51j 3984 (1959.) Az ismert vegyületek maláriás betegek gyógyítására alkalmasak, és szerkezetileg is különböznek az I általános képletű új vegyületektől. Az I általános képletű vegyületek elsősorban vérnyomást csökkentő hatásúak, továbbá nagyon hatásosak anginával szemben. Vérnyomáscsökkentő hatás elérésére előnyös napi 16—500 mg I általános képletű vegyületet, előnyösen 4—250 mg részadagokra felosztva vagy késleltetett formában beadni. Antianginális hatás elérésére a napi adag 16 és 500 mg között van szükség szerint. Megelőző antianginális kezelésre a naponkénti beadandó adag megfelel a vérnyomáscsökkentő hatás elérésére szükséges adagnak. Az I általános képletű vegyületek antianginális hatásuk miatt előnyösebbek. Az I általános képletű vegyületek ezenkívül antiaritmiás hatásúak, és aritmia kezelésére alkalmazhatók. Erre a célra megfelelő napi adag 16 és 500 mg között van, és ezt az adagot előnyös 4 és 250 mg közötti kisebb részadagokban naponként 2-4-szer vagy késleltetett formában beadni. A 4z—1,4z-9 és a 3a példákban szereplő vegyületek ezenkívül perifériális véredénytágító hatásúak, és véredénytágítóként is használhatók. Ilyen hatás eléréséhez megfelelő adag megegyezik a vérnyomáscsökkentőként ajánlott adaggal. Az I általános képletű vegyületek mind szabad bázis, mind gyógyszerészetileg használható savakkal képzett sóik formájában alkalmazhatók. Erre a célra megfelelők az ásványi savak, például hidrogénklorid, salétromsav és kénsav, és szerves savak, például metánszulfonsav, maleinsav és fumársav. Az I általános képletű vegyületek, valamint sóik perorálisan tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, vagy parenterálisan injekciók vagy szuszpenziók formájában adhatók be. Ilyen készítmények előállításához a megfelelő hatóanyagokat alkalmas vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel keverjük. Ezenkívül a készítmények színező anyagokat, izesítőanyagokat, nedvesítőszereket is tartalmazhatnak. Egyik jellegzetes készítmény az ismert módon a következő alkotórészekből összeállított tabletta: Súly, mg I általános képletű vegyületek, például 4-(5-hidroxipentil)-amino-7-metoxi-kinolin-nitrát 50 tragant tejcukor kukoricakeményítő talkum 10 197,5 25 15 magnéziumsztearát 2,5 Általában a perorális vagy parenterális beadásra al-
