165249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxialkilaminokinolinnitrátok és alkiljodidjaik előállítására
5 165249 6 kalmas készítmények 1-90%, előnyösen 3-40% hat 6 anyagot tartalmaznak gyógyszerészetileg elviselhető hígítószerrel vagy vivőanyaggal együtt. A következő példák szemléltetik a táálmányt. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban o adunk meg. Szobahőmérsékleten általában 20 és 30 C° közötti hőmérsékletet értünk. i) 2- [4-(2-hidroxietil> l-piperazino]-6,7-dimetoxikinolin(o.p.: 176-177°), j) 2- [4-(2-hidroxietü>l- piperazino]- 6,7-dimetoxi-kinolinnitrát (dihidrokloridja 223-226°-on olvad, bomlik). Az a), c), e), g) és i) tétel III általános képletű vegyület. 1. példa 2- [3-Bisz-(2-hidroxietil)-aminopropil]-amino- ki- 10 nolin- dinátrát a) 2-[3-Bisz-(2-hidroxietil)- aminopropil]- aminokinolin 5,05 g 2-klórkinolin, 5,5 g bisz-(2-hidroxietil)- 15 aminopropilamin, 3 g nátriumkarbonát és 20 ml izopropanol keverékét 24 órán át forraljuk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, és a szűredékből az oldószert vákuumban elűzzük. A maradékot kovasavgélen kromatografálva 2-[3-bisz-(2- hidroxietil)- 2 o aminopropil]- amino- kinolinból álló olajat kapunk. b) 2-f 3-Bisz (2-hidroxietil)- aminopropil]-amino-kinolin- dinitrát 5 g 2-[3-bisz-(2-hidroxietil> aminopropil]-amino- 2 5 kinolin 5 g jégecettel készített oldatát keverés közben lassan 15 ml ecetsavanhidrid és 5 ml 90%-os salétromsav -5°-ra hűtött keverékéhez adjuk. Ezután még további 20 percen át keverjük, majd 500o ml dietüétert adunk hozzá. A kapott olajat ezután 0°-ra 30 hűtött vizes ammónia oldattal kezeljük. A kapott keveréket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepárolva olajat kapunk. Ezt etanolban oldjuk, és kis feleslegben lévő hidrogén klorid gázzal reagáltatjuk. A dietüéter hozzáadására 35 kivált csapadékot metanol-dietiléter elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-[3-bisz -(2-hidroxietü> aminopropil]-amino-kinolin-dinitrát-düiidroklorid 112°-on olvad bomlás közben. 2. példa Az 1. példában leírt eljárással analóg módon megfelelő kiindulási jvegyületeket egyenértéknyi mennyiségben használva a következő III képletű közbülső termékekhez és I képletű végtermékekhez jutunk: a) 2- [4-(2-hidroxietil> 1-piperazino]- kinolin (op.: 116-117°), b) 2- [4-(2-hidroxietü> 1-piperazino]- kinolin-nitrátdihidroklorid (op.: 263°, bomlik), c) 2- (5-hidroxipentü> amino- 6,7- dimetoxi-kinolin (op:127-128°), d) 2- (5-hidroxipentil)- amino-6,7- -dimetoxi-kinolinnitrát (fumarátja 150-152°-on olvad), e) 2- (2,3-dihidroxipropü)- amino-kinolin [olaj, NMR spektrum (CDCl3-ban): <J~3,63 (m -CH 2 ), ,-f~7,5 (m, Ar-H)] f) 2- (2,3-dihidroxipropü)- amino-kinolin-dinitrát (maleátja 124°-on olvad, bomlik), g) 2- (5-hidroxipentü)-amino-kinolin [infravörös spektrum: i>ma x = 3280 cm- (-OH)] h) 2- (5-hidroxipentü)- amino- kinolin-nitrát (hidrokloridja 118,5-120°-on olvad), 40 45 50 3. példa 4- [3-Bisz-(2-hidroxietil)- aminopropil]- aminokinolin-dinitrát a) 4-[ 3-Bisz- (2-hidroxietü)- aminopropü]- aminokinolin 5 g 4-klórkinolin, 7,2 g bisz-(2-hidroxietü)aminopropüamin, 3 g nátriumkarbonát és 25 ml izopropanol keverékét autoklávban 17 órán át 150°-on hevítjük. A kapott reakciókeveréket kloroformmal hígítjuk, szűrjük és kovasavgélen átszűrve tisztítjuk. így 4-[3-bisz-(2-hidroxietil> aminopropil]amino-kinolinból álló olajat kapunk. Ezt maleinsawal reagáltatva 133-134° olvadáspontú dimaleát keletkezűt. b) 4-[3—Bisz-(2- hidroxietil)- aminopropU}amino-kinolin-dinitrát 5 g 4-[3-bisz-(2- hidroxietil)- aminopropü]amino-kinolin 5 g jégecettel készített oldatát keverés közben -5°-on lassan 15 ml ecetsavanhidrid és 5 ml 90%-os salétromsav keverékéhez adjuk. A reakciókeverék hőmérsékletét azután +5°-ra hagyjuk emelkedni, majd 5 perc állás után a reakciókeverékhez feleslegben jéghideg vizes ammónia oldatot adunk. A reakciókeveréket metüénkloriddal extraháljuk, majd a metüénklorid eltávolítása után borostyánkőszínű olajat kapunk. Ezt 5 ml etanolban oldjuk, és az etanolos oldatot kis feleslegben lévő hidrogénklorid gázzal reagáltatjuk. A reakciókeverékhez dietüétert adva csapadék keletkezik, ezt metanol-dietüéter elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 4-[3-bisz-(2--hidroxietil) - aminopropil]- amino-kinolin-dinitrátdihidroklorid 125°-on olvad bomlás közben. 4. példa A 3. példában leírt eljárással analóg módon egyenértékű mennyiségű megfelelő kiindulási vegyületeket használva a következő III képletű közbülső termékekhez és I képletű végtermékekhez juthatunk: a) 4- [4-(2-hidroxietü)- 1-piperazino]- kinolin (olaj, infravörös spekturma: i>max = 3380 cm-1), b) 4- [4-(2-hidroxietü> 1-piperazino ]-kinolinnitrát- dihidronitrát (op.: 145°, bomlik), c) 4- (5-hidroxipentü)- amino-6,7-dimetoxi-ki-55 nolin (op.: 141-143°) d) 4- (5-hidroxipentÜ> amino-6,7-dimetoxi-kinolin-nitrát- hidroklorid (a szabad bázis infravörös spektruma: i>max = 1620 cm-1), e) 4- (2,3-dihidroxipropü> amino-kinolin (olaj, infravörös spektrum: vmax = 33 20 cnr 1), f) 4- (2,3-dihidroxipropil)-amino-kinolin-dinitrát-hidroklorid (op.: 161-163°, bomlik), g) 4- [4-(2-hidroxietü)-l-piperazino]-6,7-dimetoxi-kinolin (infravörös spektrum i>max = 3370 cm'í), 60 65 3
