165245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a dibenzotiofén BISZ-bázisos ketonjainak az előállítására

3 165245 4 csoporttal szubsztituált piperidinocsoport. Az R3 csoport hidrogénatom vagy rövidszénláncú egyenesvagy elágazóláncú alkilcsoport lehet. A (b) általános képletű heterociklusos csoport példáiként a piperidino-, 4-metil- piperidino-, 3-metil-piperidino-, 4-tercbutil- piperidino-csoportok és hasonló csoportok 5 említhetők. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlettel ábrázolt bázis-vegyületek példáiként a következő vegyületeket soroljuk fel: 2,8- bisz(4-dietilamino- butiril)- dibenzotiofén ^ 0 2,8- bisz(5-dietilamino-valeril)- dibenzotiofén 2,8-bisz (dietilamino-acetil)- dibenzotiofén, 2,8-bisz (3-piperidino-propionil)- dibenzotiofén 2,6-bisz (4-piperidino-butiril)- dibenzotiofén 2,8- bisz(4-morfolino- butiril)- dibenzotiofén 15 2,8-bisz [4-(4-metil- piperidino)- butiril]dibenzotiofén és hasonló vegyületek. A találmány szerinti alapvegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói a megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók. 20 Alkalmas szervetlen savak példáiként a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav vagy foszforsav és hasonló savak jönnek számításba. Alkalmas szerves savak például a következők lehetnek: karbonsavak, mint ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlö- 25 sav, maionsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, almasav, hidroximaleinsav, benzoesav, hidroxibenzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicüsav, 2-fenoxibenzoesav és hasonló savak, továbbá szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, 30 2-hidroxietánszulfonsav és egyéb ilyen savak. Monovagy di-sók képezhetők: a sók hidratálva is lehetnek vagy lényegében vízmentesek. A találmány szerinti eljárás útján előállított vegyületek elsősorban állatoknak, így melegvérű 35 állatoknak, különösen emlősöknek adhatók be különböző vírusos fertőzések megakadályozására. A fertőzések kórokozói: pikornavírusok, például encefalomiokarditis- vírusok, influenzavírusok, például Influenza A2

(Jap/305); arbovírusok, például Semliki 40 Forest; herpesz-vírusok csoportja, például herpesz szimplex: és a poxvírusok, például Vaccina IHD. Amennyiben a vegyületeket a betegség megelőzésére a fertőzés előtt adjuk be az állatoknak, előnyös, ha az adagolást az állatoknak a patogén vírussal való 45 fertőzés előtt 0—96 órával előbb végezzük. Ha a vegyületeket gyógykezelésszerűen a fertőzés megakadályozása végett adagoljuk, az az előnyös, ha a beadást a patogén vírussal történő fertőzés után körülbelül egy vagy két nappal végezzük. 50 A beadott mennyiség függ attól, hogy a találmány szerinti vegyületet kezelés vagy megelőzés végett adagoljuk, függ továbbá a vírustól, az állatfajtától, az állat korától, egészségi állapotától, súlyától, a fertőzés 55 mértékétől, az esetleg párhuzamosan folyó más kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és a kívánt hatás természetétől. A beadott hatóanyagmennyiségek például a következő nagyságúak' lehetnek: intravénás adagolásnál körülbelül 0,1-10 mg/kg intraperitoneális 60 beadás esetén körülbelül 0,1—50 mg/kg: szubkután beadásnál körülbelül 0,1-250 mg/kg: orális adagolás esetén 0,1—500 mg/kg, de előnyösen 1—250 mg/kg: orron keresztül történő beadásnál, illetve becsepegtetésnél 0,1-10 mg/kg: aeroszolként alkalmazva 55 körülbelül 0,1-10 mg/kg, az állat testsúlyára számítva. A találmány szerinti vegyületek valamely hagyományos, nem toxikus gyógyszerészeti vivőanyagban feloldva vagy szuszpendálva orálisan, topikálisan, szájüregben vagy parenterálisan adhatók be. A találmány szerinti eljárás egyik változatát az A) reakcióvázlat szemlélteti: E reakcióban résztvevő vegyületek képleteiben A és Y jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel. Az (l)-el jelölt bisz(w-halogénalkanoil)- dibenzotiofén-származékok, amelyekben a helyettesítések a 2,6- vagy 2,8-helyzetben vannak, dibenzotiofén Friedel-Crafts módszer szerint történő acilezésével állíthatók elő. A használható acilezőszerek példáiként a következő vegyületek említhetők: klóracetilklorid, brómacetilbromid, 3-klórpropionilklorid, 4-klórbutirilklorid, 5-klór-valerilklorid és hasonló vegyületek. Az acilezései reakció különböző oldószerekben és valamely Lewis-sav katalizátor jelenlétében végezhető. A hőmérséklet és a reakció időtartama a legkedvezőbb körülmények elérése céliából változtatható. Egy előnyös kivitelezés abban áll, hogy egy egyenértéksúlynyi dibenzotiofént 2,5 egyenértéksúlynyi acilezőszerrel kezelünk metilénklorid oldószerben, amelyet alumíniumklorid adagokban való hozzáadása követ. A reakcióhőmérsékletet nulla fok alatt tartjuk és a reakcióelegyet folytonosan keverjük. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 25—40 C°-ig emeljük és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 12—36 óra hosszáig. A reakcióelegyet a szokásos módon úgy dolgozzuk fel, hogy a komplexet jeges víz és sósav keverékével elbontjuk. A keletkezett terméket metilénkloridból, kloroformból vagy hasonló oldószerekből átkristályosítjuk. Az eljárás úgy változtatható, hogy megcseréljük az acÜezőszer és a Lewis-sav adagolását, vagy felcseréljük az aromás szénhidrogén és a Lewis-sav hozzáadásának a sorrendjét. A sokkal reakcióképesebb halogén-származékot a bisz-(oj-jód-alkanoil)- dibenzotiofént a megfelelő bisz-klór- származékból állítjuk elő oly módon, hogy a Conant-Finkelstein reakciónál általában használt körülmények között halogén-cserét hajtunk végre. A főtermék a Friedel-Crafts acilezési reakciónál 2,8-bisz-(oj-halogénalkanoil)- dibenzotiofén. A reakció folyamán a legfontosabb izomer mellett általában a bisz(oj-halogénalkanoil)- dibenzotiofén más izomerjei is jelen vannak észrevehető mennyiségben. A kristályosításhoz használt oldószerek alkalmas megválasztásával ezek az izomerek szétválaszthatok. Az A) reakció során használt (2)-vel jelölt aminők jellegzetes példáiként a következő vegyületek említhetők: szekunder aminők, így dietilamin, dibutilamin, piperidin, 4-metil- piperidin, morfolin, és hasonló vegyületek. A bisz(cj-halogénalkanoil)- dibenzotiofén aminálása különböző körülmények között végezhető el. így például az (l)-el jelölt vegyületet valamely (2)-vel jelölt amin nagy feleslegével melegítjük, amikoris az aminfelesleg egyrészt reakcióközegként, másrészt hidrogénhalogenid- megkötőszerként szolgál. Ez a módszer különösen alkalmas könnyen hozzáférhető aminők esetén: ezeknek az aminoknak a feleslege könnyen eltávolítható a reakciókeverékből, például csökkentett nyomáson végzett desztillációval vagy a termék vízzel való mosásával. Más megoldás szerint egy egyenértéksúlynyi (l)-el jelölt vegyületet és négy egyenértéksúlynyi (2)-vel jelölt vegyületet együtt 2