165207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-azolid- 1-karboxilátok előállítására

165207 akciót iners szerves oldószerben (előnyösen dietiléterben vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk. A reakciót azonban magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is elvégezhetjük, így előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek endokrin hatással rendelkeznek és a gyógyászatban belsődlegesen (pl. orálisan vagy parenterálisan) adagolható készítmények alakjában alkalmazhatók. A progesztatív hatású (IE) általános képletű vegyületeket helyi kezelésre alkalmas formában (pl. kenőcs vagy krém) is felhasználhatjuk. A gyógyászati készítmények adott esetben az (I) általános képletű vegyületeken kívül más hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Sok hormonhatású vegyület beadagolása során nemkívánatos hormonális mellékhatások lépnek fel. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek egy részét a hormonhatás nagyfokú szelektivitása jellemzi. így pl. a progesztacionális hatású 17a-etinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on-17/?-(imidazol-l-karboxilát) csekélyebb androgen mellékhatást mutat, mint a kereskedelmi forgalomban levő, Norethindrone nevű orális fogamzásgátló szer [The Merck Index 8. kiadás (1968) 748. oldal]. Az (I) általános képletű vegyületek androgen és/vagy anabolikus hatását a következő teszttel igazoljuk: 5 db 40—50 g átlag súlyú kasztrált patkánynak a tesztvegyület szezámolajjal képezett szuszpenzióját orálisan vagy szubkután beadjuk. A kontrollcsoport állatai csak szezámolajat kapnak. Az állatokat a kezelés utáni 7. napon felboncoljuk és a ventralis prosztata és a musculus levator ani súlyát meghatározzuk. Az androgen hatás kritériumaként a ventralis prosztata súlyát, illetve súlyának a kontrollal való összehasonlítását tekintjük. Az anabolikus hatás kritériumaként a musculus levator ani súlya, illetve súlyának a kontrollal való összehasonlítása szolgál. Az alábbi (I) általános képletű vegyületek napi 1 mg-os orális adagolás mellett a fenti teszt során androgen és/vagy anabolikus hatást mutatnak : ösztr-4-én-3/j,17/5-diol-17/?-(imidazol-1-karboxilát); ösztr-4-én-3/3,17/3-diol-17/í-(imidazol-l-karboxilát)-3/?-(etil-karbamát). 5 Az (I) általános képletű vegyületek progesztatív hatását az alábbi teszttel határozzuk meg: A tesztvegyületet infantilis nőstény nyulaknak az „ösztrogén priming" utáni 5 napon át adjuk be. 10 A progesztatív hatás az endometriumban szekretorikus fázis fellépésében jelentkezik, mely a nyúlméh szövettani metszetein mikroszkopikus úton megfigyelhető. A fenti tesztben a következő vegyületek már 400 ,«g/nap dózisnál kisebb 15 orális adagolás mellett progesztatív hatást mutatnak : 17«-etinil-17/)|

-hidroxi-ösztr-4-én-3-on-17/?-(imidazol-l-karboxilát); 20 17a-etinil-ösztr-4-én-3/S,17/S-diol-3/j-acetát-17/?-(imidazol-l-karboxilát); 17a-etinil-androszt-4-én-3-on-17/?-ol-(imidazol-l-karboxilát). 25 Az (I) általános képletű vegyületek antigonadotrop hatását az alábbi teszttel igazoljuk: A tesztvegyületet infantilis hím patkányoknak 10 napon át adagoljuk. Az állatokat felboncoljuk, majd a here, az ondóhólyag és ventralis prosz-30 tata súlyát meghatározzuk. Az antigonadotrop hatás kritériumaként e szervek súlyát, illetve súlyuknak a kontrollcsoporttal való összehasonlítását tekintjük. A fenti tesztben a következő vegyületek napi 1 mg-os orális adagolás mellett an-35 tigonadotrop hatást mutatnak. 19-nor-tesztoszteron-(imidazol-l-karboxilát); 17a-metil-andros2t-4-én-3/3,1 lß-diol-3/i-(imidazol-l-tiokarboxilát); 40 tesztoszteron-(imidazol-l-karboxilát); 17a-metil-tesztoszteron-(imidazol-l-karboxilát); 4~klór-17/?-hidroxi-androszt-4-én-3,ll-dion-17/?-(imidazol-l-karboxilát); 17/S-hidroxi-androszt-4-én-3,ll-dion-45 -17/?-(imidazol-l-karboxilát). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 50 17a-metil-androszt-4-én-3,#,17/?-diol-3/?-(imidazol-l-tiokarboxilát); 19-nor-tesztoszteron-(imidazol-l-karboxilát); 17«-etinil-17^-hidroxi-ösztr-4-én-3-on-17/ff-(imidazol-l-karboxilát); 17a-metil-androszt-5-én-3/5,17/?-diol~3/?-(imidazol-l -tiokarboxilát); tesztoszteron-(imidazol-l-karboxilát); 17a-metil-tesztoszteron-(imidazol-l-karboxilát); 17/?-hidroxi-androszt-4-én-3,11 -dion-17/?-(imidazol-l-karboxilát); 17a-etinil-17/?-hidroxi-androszt-4-én-3-0 n-17/j-(imidazol-l -karboxilát); 1. példa 35,5 g imidazol és 280 ml alkoholmentes (alu-55 míniumoxid felett szárított) kloroform oldatához 15 perc alatt 9,94 ml tiofoszgén és 100 ml vízmentes benzol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló imidazol-hidrokloridot leszűrjük, alkoholmentes 60 kloroformmal mossuk és a szűrletet alkoholmentes kloroformmal 475 ml-re hígítjuk. Az ily módon kapott N,N'-tiokarbonil-diimidazol-oldat 100 ml-ét 2 g 17a-metil-androszt-4-én-3/?,17/?-diol és 50 ml tetrahidrofurán oldatához adjuk. A reak-65 cióelegyet 7 napon át szobahőmérsékleten kever-