165197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1alfa,2alfa- metilénandroszta-4,6- dién- 3-onok előállítására

165197 15' ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 5%-os sósávba öntjük: A terméket metilizobutilketonnal extraháljuk; a kivonatot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot dietiléterben oldjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük,* és a szüredéket bepároljuk. A kristályos terméket összegyűjtjük, és etanolból átkristályosítva 0,36 g tiszta la,2a-metilén-3-szin-metoxiiimno-6-metil-androszta-4,6-dién-17-ont kapunk. infravörös spektrum (CHCI3): 2®21,< 1735, 1601, 1050, 898, 876 cm-1

.. ' Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 0,5, 0,97, 1,11, 1,9, 3,92, 5,85, 6,37 ppm. Ezt a kísérletet 9,5 g szin- és anti-izomer keverékkel megismételve 6,7 g diént (szin- és anti-izomerek keveréke) kapunk. i) 0,34 g h)'lépés szerint készült termék (szin-izomer), 34 ml etanol, 1,1 g szemikarbazid-hidroklorid és 3,4 ml víz keverékét nitrogénatmoszférában visszaf oly atás közben forraljuk. 4 óra múlva az átalakulás lezajlik, és a keveréket jégfürdőben lehűtjük. A kikristályosodott szemikarbazid-hidroklorid-felesleget szűrőre visszük, és hideg etanollal mossuk. A szüredékhez 10 ml n nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és a keveréket bepároljuk. A száraz maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, majd ismét bepároljuk. Ezt a száraz maradékot nitrogénatmoszférában 50%-os ecetsavban viszszafolyatás közben forraljuk. Visszafolyatás közben való 6 órai forralás után a reakciókeveréket vízbe öntjük, és metilizobutilketonnal extraháljuk. A kivonatot egymás után 5%-os sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk. Dietiléterből való átkristályosítás után a következő termékeket különíthetjük el: 20 mg kiindulási anyagot, 18 mg 147—149° olvadáspontú tiszta la,2a-metilén-€-metil-17-metoxiimiho-androszta-4,6-dién-3-ont és 65 mg 280— 285° olvadáspontú la,2a-metilén-6-metil-androszta-4,6-dién-3,17-diont. Infravörös spektrum (CHC1;)

): 1736. 1642, 1625, 1582, 1372 cm-1

. Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 0,98, 1,20, 1,86, 5,72, 5,94 ppm. Ezt a kísérletet megismételjük 6,8 g szin- és anti-izomer keverékkel. Oszlöpkromatográfiás tisztítás és a visszanyert kiindulási anyag recirkuláltatása után 1,27 g 17-metoxiimino-származékot és 1,63 g tiszta la,'2ó-metilén-6-metil-androszta-4,6-dién-3,17-diont kapunk. j) 1,6 g így kapott 3,17-dion 32 ml metanollal készült szuszpenzióját —5°-ra hűtjük, és 196 rng nátriumbórhidridet adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 0° fölé. Három óra múlva további 75 mg nátriumbórhidridet adunk a reakciókeverékhez. 5 óra alatt a reakció lezajlik, és a reakciókeveréket 8 ml 10%-os ecetsavba öntjük. A terméket metilizobutilketonnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és bepároljük. A száraz maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, és a terméket dietiléterből átkristályosítjuk, így 1,03 g 179,5—180,5° 16 olvadáspontú la,2«-metiléh-6-metil-17^-hidroxi-androszta-4,6-dién-3-ont kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 3612, 1643, 1622, 158(2, 1370 cm-1 5 k) 0j99 g j) lépés szerint készült termék 20 ml vízmentes piridinnel készült lehűtött oldatához keverés közben 2 ml mezilkloridot adunk. Egy óra múlva a mezilklorid-felesleget jégdarabok hozzáadásával megbontjuk. Ezután a reakcióke-10 véreket, vízbe öntjük, és a terméket metilizobutilketonnal extraháljuk. A kivonatot vízzel, híg sósavval, ismét vízzel mossuk, majd bepároljuk. Így 1,24 g olajos 17/?-mezilátot kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 1645, 1626, 1585, 1355, 15 1170 cm-1

. 1) 1,24 g így kapott 17^mezilát, 1,24, g káliumacetát és 10 ml N-metil-pirrolidon keverékét nitrogénatmoszférában keverés közben 160°-ra melegítjük. 16 óra után a kiindulási anyag 1/4. 20 része még mégmarad, ekkor a hőmérsékletet 200p

-ra növeljük. A keverést 5 órán át folytatjuk, hogy az átalakulás befejeződjék. A reakciókeveréket lehűtjük, vízbe öntjük, és a terméket metilizobutilketonnal extraháljuk. A kivonatot 25 egymás után 5%-os sósavval, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 0,2 g káliumhidroxidot adunk. 16 óra múlva a hidrolízis be-30 fejeződik, ekkor 0,25 ml ecetsavat adunk a reakciókeverékhez és bepároljuk. A száraz maradékot benzolban oldjuk, és szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Így 502 mg 193— 194,5° olvadáspontú tiszta la,2a-metilén-6-metil-35 -17a-hidroxi-androszta-4,6-dién-3-ont kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 3615, 1645, 1625, 1580 cm-1

. 40 7. példa 469 mg la,2a-metilén-6-metil-17«-hidroxi-androszta~4,6-dién-3~ont 1,88 ml piridin és 0,94 ml ecetsavanhidrid keverékében oldunk, és az ol-45 datot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 16 óra múlva az acetilezés lezajlik, mire a keveréket vízzel hígítjuk. A terméket metilizobutilketonnal extraháljuk, a kivonatot egymás után 5%-os sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat-50 tal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és így amorf szilárd anyagként 470 mg tiszta la,2a-metilén-6-metil-17a-acetoxi-androszta-4,6--dién-3-ont kapunk. 55 Infravörös spektrum (CHCI3): 1720, 1646, 1628, 1582, 1370, 1028 cm"1

. Tömegspektrum: molekulacsúcs 354 tömegszámnál. 60 8. példa a) 3,9 g la,2a-metilén-6-klőr-17a-acetoxi-androszta-4,6-dién-3-ont (a 3. példa szerint készült) 65 0,8 g káliumhidroxid 80 ml metanollal frissen ké-