165197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1alfa,2alfa- metilénandroszta-4,6- dién- 3-onok előállítására
165107 13 14 akciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és a kikristályosodott szukcinimidet szűréssel elkülönítjük, majd széntetrakloriddal mossuk. A szüredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilizobutilketonból átkristályosítjuk. így 6,6 g 174wl75,5° olvadáspontú 6/S-börm-androszta-l,4--dién-3,17-dion-17~etilénketált kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 1661, 1620, 1600, 1107, 1038, 894 cm-1 Tömegspektrum: molekulacsúcs 406—408 tömegszámnál (79 Br és 81 Br). b) 5,8 g a) lépés szerint készült termék 23 ml szim-kollidinnel készített szuszpenzióját nitrogénnel telítjük, majd 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd metilizobutilketonnal hígítjuk, és háromszor vízzel mossuk. Ezután a szerves réteget csökkentett nyomáson bepároljük. A száraz maradékot 75 ml dietiléterben oldjuk, az oldathoz 1 g aktív szenet adunk, és betöményítjük. A kikristályosodott szteroidot összegyűjtjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. így 2,9 g 128—130° olvadáspontú androszta-1,4,fí-trién-3,17-dion-l 7-etilénketált kapunk. Infravörös spektrum (CHCl,): 1650. 1624, 1601, 1580, 1114 cm-1 . Tömegspektrum: molekulacsúcs 326 tömegszámnál. c) 6,2 g trimetilszulfoxóniumjodid 56 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített, nitrogénnel telített oldatához kis részletekben 1,3 g nátriumhidridet (50%-os szuszpenzió ásványolajban) adunk. Miután a hidrogénfejlődés megszűnik, hozzáadunk 3,6 g b) lépés szerint készült termék 33,5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Az ultraibolya spektrum szerint (maximum eltolódás 300 nm-ről 238 nm-re) a reakció fél óra alatt befejeződött. A reakciókeveréket 1,5 liter vízbe öntjük, és metilizobutilketonnal extraháljuk. A kivonatot vízzel alaposan mossuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot dietiléterből átkristályosítva 3,4 g 151—152,5° olvadáspontú la,2«-metilén-17,17-etiléndioxi-androszta-4,6--dién-3-ont kapunk. Infravörös spektrum (CHC13 ): 1641. 1620, 1584, 11107, 1038 cm-1 . Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 0,90, 0,94, 1,21, 3,88, 5,49, 6,00 ppm. d) 3,0 g c) lépés szerint készült termék és 3,0 g m-klórperbenzoesav 60 ml metilénkloriddaí készített oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 18 óra állás után a peroxidfelesleget 50%os vizes nátriurnhidrogénszulfit-oldat hozzáadásával elbontjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és egymás után vízzel, nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 1,7 g 239—242° olvadáspontú lo,2«-metilén-6a,7a-epoxi-l 7,17-etiléndioxi-androszt-4-én-3-ont kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 1658. 1603, 1572, 1370, 1099 cm-1 . Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 0,9, 0,98, 1,16, 3,35, 3,87, 5,90 ppm. e) 1,4 g d) lépés szerint készült termék 8 ml kloroformmal és 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 1,3 g O-imetil-hidroxilamin-hidroklorid és 1,3 g nátriumacetát 4 ml víz és 4 5 mi metanol elegyével készült oldatát, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverjük. 1,5 óra múlva a reakciókeveréket 100 ml kloroformmal hígítjuk, és vízzel alaposan mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietiléter-10 bői átkristályosítjuk. Így 1,1 g tiszta la,2a-metilén-3-metoxiimino-6a,7«-epoxi-17,17-etiléndioxi-androszt-4-ént (szin- és anti-izomerek keveréke) kapunk. Ebből a keverékből 200 mg-ot szilikagél oszlopon elválasztunk (elúció 3% acetont 15 tartalmazó benzollal), és így 93 mg szin-izomert [ultraibolya spektrum (CH3OH): 233,5 nm, e =--= 11 000 és 272 nm, e = H2 600] és 23 mg anti-izomert [ultraibolya spektrum (CHs OH): 257,5 nm, s — 19 500] kapunk. 20 f) 48; mg magnéziumporból és 0,14 ml metiljodidból 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban Grignard-reagenst készítünk. Hozzáadjuk 356 mg e) lépés szerint készült termék (szin- és anti-izömerek keveréke) 3,5 ml tetrahidrofuránnal 25 készített oldatát, és a kapott keveréket visszafolyatás közben forraljuk. 14 óra múlva az átalakulás befejeződik. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 5 ml sósavat adunk hozzá. A keverést további 5 órán át szobahő-30 mérsékleten folytatjuk, majd a reakciókeveréket vízbe öntjük. A terméket metilizobutilketonnal extraháljuk, a kivonatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk, és a száraz maradékot oszlopkroma-35 tografálással tisztítjuk. így 5 mg tiszta la,2a-metilén-3-szin-metoxiimino-6/?-metil-7a-hidroxi-androszt-4-én-17-ont [infravörös spektrum (CHCI3): 3615, 2822, 1730, 1023, 1579, 890, 878 cm-1 ] és 16 mg tiszta l«,i2a-metilén-3-anti-met-40 oxüi mino-6^-metil-7a-'hidroxi-androszt-4-én-3-ont [infravörös spektrum (CHCI3): 3610, 2824, 1733, 1630, 1590, 1049, 901 cm-1 ] kapunk. g) 2,32 g f) lépés szerint készült termék (szin-izomer) 65 ml piridinnel készített oldatához ke-45 verés és hűtés közben cseppenként 13 ml mezilkloridot adunk. Ezután a reakciókeveréket 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe (0,75 liter) öntjük. A kristályos csapadékot szűrésser eltávolítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 50 így 2,54 g nyersterméket kapunk. Metanolból való kristályosítással 2i,2 g tiszta lot,2a-metilén-3-szin-metoxiimino-6^-metil-7a-meziloxi-androszt-4-én-17-ont kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): 2821, 1735, 1622, 55 1580, 1336, 1168, 895, 878 cm-1 . Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 0,55, .0,94, 1,30, 1,34, 3,00, 3,90,4,08, 6,3 ppm. Ezt: a kísérletet ,11,1 g szin- és anti-izomer keg0 vérekkel megismételve 9,5 mezilátot (szin- és anti-izomerek keveréke) kapunk olajként. h) 1,95 g g) lépés szerint készült termék (szin-izomer) 97,5 ml N,N-dimetilanilinnal készített oldatát 1 órán át nitrogénatmoszférában vissza-65 folyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket
