165197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1alfa,2alfa- metilénandroszta-4,6- dién- 3-onok előállítására

165197 8 -metilén-17a-aciloxi-androsztán-származék^ ismert módon hidrolizálható, és így a megfelelő I általános képletű la,2a-metilén-17«-hidroxi-androsztán-származék állítható elő. Az 1 097 554 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás közöl egy eljárást az la,2a-metilén-6-metü-3-oxo-/l ^szteroidok előállítására. Ebben viszont az androsztánszármazékok közül csak a 17>/S-ácetoxi-6-metil-la,2a-metilén-androszta-4,6--dién-3-on előállítását ismertetik, amelynek 17/?-hidröxi-megf elélő je a találmányunk szerinti c) eljárásváltozat egyik közbülső terméke. Mivel a nagy-britanniai leírásban ismertetett eljárás kiindulási anyaga csak nagyon sok lépéssel állítható elő, előnyösebb eljárásnak bizonyul a 6-metil-csoportnak a 6a,7«-epoxi-vegyületen át történő bevitele, és ezáltal a 17/?-hidroxi-6-metil-lct,2a-metilén-androszta-4,6-dién-3-on találmányunk szerinti előállítása. A 17^-hidroxi-vegyületeknek anabolikus hatása van, és olykor előnyös a viszony az anabolikus és az androgen hatás között. Meglepetéssel tapasztaltuk viszont, hogy a lTa-hidroxi-származékoknak antiandrogen hatása van, amellett mentesek a más hormonális készítmények mellékhatásaitól, . • A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását szemléltetik. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. •1. példa a) 1 g 17«-hidroxi-androszta-l,4-dién-3-ont 4 ml piridinben és 2 ml ecetsavanihidridben 16 órán át szobahőmérsékleten acetilezünk, és így 1,0 g 17o-acetoxi-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk. Olvadáspontja heptánból átkristályosítva 112—113°. Infravörös spektrum (CHC13

): 1720, 1660, 1620, 1.601, 1250 cm-1

. Tömegspektrum: molekulacsúcs 328 tömegszámnál. b) 1,1 g a) lépés szerint készült termék, 1,0 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon, 5 ml dioxán és 10 mg p-toluol-szulfonsav keverékét 72 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 5° alatti hőmérsékletre hűtjük, és 3 ml metilénkloridot adunk hozzá. A kristályos 2,3-diklór-5,6-diciano-ihidrokinont szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket bepároljuk. A száraz maradékot 10 ml metilizobutilketonban oldjuk, és az oldatot híg nátriumhidroxid-oldattal többször mossuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot 10 ml n metanolos nátriummetoxi-oldattal hidrolizáljuk. A hidrolízis 16 óra után befejeződik, amint az vékonyréteg-kromatográfiával kimutatható. Az oldatot ecetsavval közömbösítjük és bepároljuk. A száraz maradékot először aeetonból, majd etilacetát-etanol elegyből átkristályosítjuk, és így 0,32 g 228'—231° olvadáspontú 17a-hidroxi-androszta-l,4,6-trién-3-ont kapunk. Infravörös spektrum (CHC13

): 3613, 1658, 1648, 1628, 1601, 1580 cm-1

. Tömegspektrum.:, molekulacsúcs .. 284 tömegszámnál. ., •:

. , . c) A b) lépés szerint kapott terméket 2,5 ml piridin és 1,2. ml ecetsavanihidrid keverékében 5 szobahőmérsékleten acetilezzük. Másfél óra múlva a szerves oldószert ledesztilláljuk, az olajos maradékot 5 ml metilizobutilketOnban oldjuk, és az oldatot egymás után 6n kénsavval, vízzel, In nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. 10 Az oldószert ledesztillálva, olajos termékként 0,33 g 17«-acetoxi-androszta-l,4,6-trién-3-ont kapunk. d) 6 g trimetilszulfoxóniumjodid 55 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatához 15 szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverés közben kis részletekben 1,3 g nátriumhidridet (50%-os szuszpenzió ásványolajban) adunk. Amikor a hidrogénképződés megszűnik, 3,6 g c) lépés szerint készült termék 11 ml dimetilszulf-20 oxiddal készített oldatát adjuk hozzá. 1 óra múlva a reakciókeveréket keverés közben 150 ml víz, 5 ml 6n kénsav és 150 ml metilizobutilketon keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer metilizobutilketon-25 nal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 12,5 ml piridin és 6,3 ml ecetsavanhidrid keverékében oldjuk, és az oldatot 2,5 órán át 50°-on tartjuk. Ezután az 30 oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot metilizobutilketonban oldjuk. Az oldatot egymás után híg kénsavval, vízzel, nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot heptánból kikristályosítjuk, és 35 így 3,0 g nyers la,2a-metüén-17a-acetoxi-androszta-4,6-dién-3-ont kapunk. A terméket dietiléter-heptán és aceton-víz elegyből átkristályosítva 1,6 g 127—128° olvadáspontú terméket kapunk. 40 Infravörös spektrum (CHC1:!

): 1718, 1642, 1620, 1582, 13711 cm-1

. Tömegspektrum: molekulacsúcs 340 tömegszámnál. 45 2. példa a) 3,3 g 17o-aeetoxi-androszta-l,4,-dién-3-on, 2,2 g N-brómszukcinimid és 0,1 g. benzoilperoxid keverékét 30 ml széntetrakloridban másfél órán 50 át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kikristályosodott szukcinimidet szűréssel eltávolítjuk, és széntetrakloriddal mossuk. A szüredéket bepároljuk, és a száraz maradékot kromatografálással tisztítjuk. 55 így 2,2 g 127—-129° olvadáspontú tiszta 6^-bróm^17o-acetoxi-androszta-l ,4-dién-3-ont kapunk. Ultraibolya spektrum (CHn

OH): 250,5 nm; £=17 000 b) 5,3 g a) lépés szerint kapott termék és 18,5 60 ml szim-kollidin keverékét nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. 3 óra múlva a reakció befejeződik, és a kollidint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metilizobutilketonban oldjuk, és az oldatot egymás 65 után vízzel, híg sósavval és vízzel mossuk. Ez-