165197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1alfa,2alfa- metilénandroszta-4,6- dién- 3-onok előállítására
16S197 6 -metilén-6ö,7a-epoxi-származékot, ezt egy hidrogénhalogeniddel a megfelelő V általános képletű la-halogénmetil-6-halögén-47a-acilQXi-androszta~4,6-dién-3-onná alakítjuk — ebben a képletben R2' á fenti jelentésű, és Hal hafógénatomot jelent. Az így kapott V általános képletű vegyületet azután például szim-kollidinban nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás közben való forralással I általános képletű Ta,2«-metilén-6-halo~ , gén-17a-aciloxi-androszta-4,6-dién-3~onná alakítjuk. Ha a hidrogénhalogenid koncentrációja a reakciókeverékben kicsi, az la,2a-metilén-6a,7a-epoxi-származék először a megfelelő &ß-halogén-7«-hidroxi-vegyületté alakul. A 7a-hidroxi-csoportnak például mezilkloriddal 7a-meziloxi-csoporttá történő átalakításával váló megvédése után a 6/S-aalogén-vegyület hasonló módon I általános képletű la,2a-metilén-6-halogén-17a-aciloxi-androszía-4,6-dién~3-onná alakítható. A fentiekhez hasonlóan járhatunk el az la,2a-metilén-14a,17a-dihidroxi-androszta-4,6-dién-3--on esetében. Az előzőkben leírt módon 6a,7a-epoxi-származékot készítünk, és azt a 17-helyzetben acilezzük. Ezután az így kapott 17«-aciloxi-származékot egy hidrogénhalogeniddel reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat az előzőkben leírt módon végezhetjük. A hidrogénhalogeniddel való reakció során azonban egyidejűleg a 8(!l4)-dehidratálás is végbemegy, és így az V általános képletű vegyület 8(14)~dehidro-származékához jutunk. Ezt a származékot azután az előzőkben leírt módon az I általános képletű la,2«-metilén-6-halogén-8(14)-dehidro-androsztán-származékká alakíthatjuk — ebben a képletben R2 a fent R 2 '-re megadott jelentésű. A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint olyan I általános képletű új la,2a-metilén-androsztán-származékok, amelyek képletében R| metilcsoportot jelent, és R2 acetilcsoportot jelent androszta-l,4,6-trién-3,17-dionból állíthatók elő. Ezt a vegyületet a 17-oxo-csoportnak az eljárás során való megvédése céljából előnyösen először ismert módon a megfelelő 17--etilénketállá alakítjuk. Előnyösen androszta-l,4-dién-3,17-diont alakítunk át a megfelelő 17-etilénketállá; majd ezt 6^-halogén-származékká, és utána az előzőkben leírt módszerrel a megfelelő 6,7-dehidro-származékká alakítjuk. Az így kapott androszta-l,4,6-trién-3,17-dion-17-etilénketált dimetilszulf oxóniumme tűiddel la,2ct-metilén-származékká, majd egy peroxiddal a megfelelő 6a,7a-epoxi-vegyületté alakítjuk. Ezeket a reakciókat az előzőkben leírt módon végezhetjük. Ezután a kapott l«,2a-metilén-6«,7a-epoxi-17,17-etiléndioxi-androszt-4-én-3t -on 3-oxo-csoportját is meg kell védeni, például O-metil-hidroxilaminnal 3-metoxiimino-csoporttá való átalakítással. Ebben a reakcióban a 3-metoxiimino-vegyület szin- és anti-izomerjeinek keverékét kapjuk. Az izomerek oszlopkromatográfiával elválaszthatók, és egyedileg azonosíthatók. Erre az elválasztásra azonban nincs szükség, mert a következő reakciók akár elválasztott izomerrel, akár az előző reakcióban kapott izomerek keverékével elvégezhetők. 5 A kapott la,2«-metilén-3-metoxiimino-6a,7 -epoxi-17,17-etiléndioxi-androszt-4-ént (a színes anti-izomerek keverékét) ezután alkalmas metilezőszerrel, például CH3 MgHal képletű Grignard-reagenssel — ebben a képletben Hal hajoló gén-, előnyösen brómatomot jelent — reagáltatjuk. A terméket hidrolizálva la,2a-metilén-3--metoxiimino-6/S-metil-7«-hidroxi-androszt-4-én-17-onhoz (a szin- és anti-izomerek keverékéhez) jutunk. 15 A kapott la,2a-metilén-6/?-metil-7«-hidroxi-androszt-4-én-17-on-származékot ezután ismert módon a kívánt I általános képletű la,2a-metilén-6-metil-17a-hidroxi-androszta-4,6-dién-3-on_ ná és annak 17a-aciloxi-származékaivá alakíthat-20 juk. Először a 6-, 7-Jielyzetben dehidratálást végzünk, előnyösen úgy, hogy a 7a-hidroxi-csoportot mezilkloriddal 7a-meziloxi-csoporttá alakítjuk, majd a kapott 7a-meziloxi-származékot alkalmas 25 szerves közegben, például N,N-dimetil-anilinbah visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a kapott 6,7-dehidro-vegyület (a szin- és anti-izomerek vegyülete) 3-metoxiirnino-csoportját például szemikarbazid-hidrokloriddal hidrolizáljuk, ezt a 30 reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reagáló anyagokat alkalmas szerves oldószerben, például etanolban, kevés vízzel visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor l«,2ct-metilén-6-metil-androszta-4,6-dién-3,17-diont kapunk, de nem kívánatos 35 melléktermékként kevés 17-metoxiimmo-származék is képződik. A 3.17-diketont alkalmas szerves közegben, például metanolban, előnyösen 0 °C alatti hőmérsékleten, például nátriumbórhidriddel redu-40 kálva a megfelelő 17/S-hidroxi-származékot, vagyis la,2a-metilén-6-metil-17/?-hidroxi-androszta-4,6-dién-3-ont kapunk. Ezt a 17/S-hidroxi-vegyületet azután ismert módon a megfelelő 17a-származékká alakítjuk. 45 Először a 17/í-hidroxi-esoportot mezilkloriddal 17^-meziloxi-csoporttá alakítjuk, majd a 17/?-meziloxi-származékot iners szerves közegben, például N-metil-pirrolidonban, alkálifémacetát jelenlétében melegítjük, és ezután hidrolízisnek 50 vetjük alá a terméket. Így olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében Rt metilcsoportot és R 2 hidrogénatomot jelent, vagyis la,2a-metilén-'6-metil-17a-hidroxi-androszta-4,6-dién-3-ont kapunk. 55 Az előzőekben leírt módszerek bármelyike szerint előállított I általános képletű la,2«-meti]én-17a-hidroxi-androsztán-származákot egy R2' általános képletű savkloriddal vagy (R2 ')20 általános képletű anhidriddel — ezekben a képle-60 tekben R2 ' a fenti jelentésű — a megfelelő 17a-aciloxi-származékokká alakíthatjuk. Így egy másik I általános képletű la,2a-metilén-androsztán-számazékhoz jutunk. Másrészt az előzőekben leírt módszerek bár-65 melyike szerint kapott I általános képletű l«,2a-
