165185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-metano- és 1,4-etano-tetrahidro-naftil- oxipropanolok előállítására
165185 míg 2,5—5 mg/kg dózis előnyös a parenterális alkalmazásnál. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszereket a hagyományos módon állítjuk elő és lehetnek pl. kapszulák vagy tabletták vagy pirulák, illetve cseppek. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerekben levő hordozó- vagy hígítóanyagokra példaként megemlítjük a talkumot, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-szteratátot, polivinilpirrolidont, valamint más, a gyógyszerkészítésnél használt nem toxikus kompatibilis anyagokat. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. 1. példa l-izopropilamino-3-(8'-metoxi-l',4'-etano-l',2',3'4'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-2~propanol-hidrokloridot (4,5 g) és piridin-hidrokloridot (9 g) melegítettünk 180°C-on, nitrogénatmoszférában 2 óra hosszat. A szilárd anyagot vízzel hígítottuk (60 ml) és nátriumhidrogénkarbonátot adtunk hozzá részletekben. Etilacetátból kristályosítva l-izopropilamino-3-'(8'Hhidroxi-r,4'-etanor,2',3',4'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-£-propanolt kapunk (3,8 g, o. p.: 134—135 °C). A hidrokloridot (o. p.: 200—201 °C) úgy kapjuk, hogy a bázist metanolban oldjuk, az oldatot sósavgázzal telítjük, dietiléterrel hígítjuk, a kicsapódott szilárd anyagok leszűrjük, majd 90%-os izopropanolból kristályosítjuk. Ugyanezzel a módszerrel állítottunk elő 1-terc-butilamino-3-(8'-hidroxi-r,4'-etano-l',2',3',4'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-2-propanolt (o. p.: 151— 152 0C) és hidrokloridját (o. p.: 235—237 °C), valamint l-szek-butilamino-3-(8'-hidroxi-l',4'-etano-r,2',3',4'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-2-propanolt és hidrokloridját (a hidroklorid o. p.-ja: 188'— 190 °C). 2. példa 300 ml 99%-os etanol-metilénklorid (1:1) elegyben oldott l-izopropUamino--3-(8i'-benziloxi)-r,4'-etano-r,2',3',4'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-2--propanolt (10 g) hidrogénezünk 4—5 atmoszféra nyomáson 3 g 5% palládiumot tartalmazó szénkatalizátoron. 1 óra múlva a hidrogén adszorpciója (2 mól) teljes volt, a keveréket szűrtük, bepároltuk és az így kapott szilárd anyagot izopropanolból kristályosítottuk. 7,2 g 1-izopropilamino-S-^'-hidroxi-l'^'-etano-r^'^'^'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-2-propanol-hidrokloridot kaptunk (o. p.: 198—200°C). dal (10 g) kezeltünk. Az oldatot 0 °C-on két órát állni hagytuk, majd szárazra pároltuk és a maradékot 5%-os sósavban oldottuk. Ezután 24 órát melegítettük visszafolyató hűtő alkalmazásával, 5 nátriumhidrogénkarbonáttal közömbösítettük, majd 2X200 ml etilacetáttal extraháltuk. Szárazra párolás után a maradékot izopropanolban oldott sósavval kezeltük. Dietiléteres hígítás hatására l-izopropilamino-3-(8'-hidroxi-benzo.nor-10 bornán-5'-iloxi)-2-propanol-hidroklorid (o. p.: 178—180 °C) vált ki. Az előző módszerrel még a következő vegyületeket állítottuk elő: l-terc-:bulilamino-3-(8, -'hidroxi-benzonorbornán-15 -5'-iloxi)-2-propanol-hidroklorid (o. p.: 192—193 °C). l-szek-butilamino-3"(8'-jhidroxi-benzonorbornán-5'-iloxi)-2-propanol-!hidroklorid. 20 4. példa 400 ml vízmentes metanolban oldott 55 g 5,8--diacetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-etano-naf talint 25 10,5 ml dietilaminnal kezeltünk. Az oldatot 48 óráig szobahőfokon állni hagytuk, és szobahőfokon töményítettük. A maradékot vízzel hígítottuk, és a kapott szilárd anyagot szűrtük és vízzel mostuk. Ciklohexánból kétszer átkristályo-30 sítva 23,5 g 5^hidroxi-8-acetoxi-l,4-etano-l ,2,3,4--tetrahidronaftalint kapunk (o.p.: 90—91 °C). Ezt (20 g) melegítettük 80 ml epiklórhidrinnel és egy csepp piperidinnel 15 óra hosszat 90 °C-on. Az epiklórhidrin-felesleget elpárologtattuk 35 és a nyers 3-klór-(8'-acetoxi-l',4'-etano-l',2',3',4'-tetrahidronaít-5'-iloxi)-2-propanolt 50 ml izopropilamint tartalmazó 200 ml toluolban oldottuk. Az oldatot lezárt csőben melegítettük 15 órát 100—110°C-on, majd szárazra pároltuk és 40 a maradékot 10%-os sósavval kezeltük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrtük. A szűrletet nátriumhidrogénkarbonáttal közömbösítettük, majd 3X300 ml etilacetáttal extraháltuk. Kis térfogatra történt bepárlás és sósavgázzal' való teli-45 tés után a lecsapódó szilárd anyagot szűrtük, éterrel mostuk. Izopropanolból kristályosítva 12,2 g 3-(8, -acetoxi-^4^-etano-l',2 , ,3',4'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-2-propanol-hidrokloridot kapunk (o.p.: 186—187 "C). 50 Az előzőekhez hasonló módon állítottuk elő még a következő vegyületeket: l-terc-butilamino-S-íS'-acetoxi-l'^'-etano-1 \2\3',4'-tetrahidronaf t^ö'-iloxiJ-S-propanol-hidrokloridot és az 55 l-szek-butilamino-3-(8'-acetoxi-l',4'-etano-r,2',3',4'-tetrahidronaft^5'-iloxi)-2-propanol-hidrokloridot. 3. példa 300 ml kloroformban oldott 1-izopropilamino-3-(8'-metoxi-benzonorbornán-5'-iloxi)-2-propa^ 5. példa 52 g 5.8-diacetoxi-benzonorbornánt átalakítottunk 5-Jhidroxi-8-acetoxi-benzonorbománná (o. p.: 69—70 °C), amelyet a 4. példában leírt mónol-hidrokloridot (5 g) —30 c C-on bórtribromid- 65 don epiklórhidrinnel és izopropilaminnal reagál-
