165182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok előállítására

165182 11 12 összetétel 9. példa 2-0X0-3-[l-m.etil-5-nitro•imidazolil-(2)]-tetrahidroimidazol 250 mg tejcukor 36 mg búzakeményítő 100 mg kolloid kovasav 16 mg talkum 16 mg magnéziumsztearát 2 mg 420 mg Tabletták készítése l,3-di-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]^2-oxo-tetrahidroim: idazol 250 mg tejcukor 36 mg búzakeményítő 100 mg kolloid kovasav 16 mg talkum 16 mg magnéziumsztearát 2 mg 420 mg Tabletták készítése 1.3-Di-[l-metil-5-nitro-imidazolil~(2)]-2--oxo-tetrahidroimidazolt tejcukorral, a búzakeményítő egy részével és a kolloid kovasavval összekeverjük és szitán átszitálva porkeveréket kapunk. A búzakeményítő másik részét ötszörös mennyiségű vízzel, vízfürdőn elcsirizesítjük és az előbbi porkeverékkel gyengén képlékeny masszává gyúrjuk. Ezt a képlékeny masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és a száraz granulátumot ismét átszitáljuk. A keverékhez a maradék búzakeményítőt, talkumot és magnéziumsztearátöt hozzákeverjük, majd a keverékből törési vájattal ellátott .420 mg:súlyú tablettákat préselünk. ••••:..•••:••..:.' .:•.••.•.;.••• 1,5 g 2-oxo-3~[l-metil-5-nitro-i,

midazo)il-(2)]-tetrahidroimidazolt és 20 ml propionsavanhidridet 1 óra hosszat forrás közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután forgó bepárlón szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot 12 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Az eljárással 1,3 g l-propionil^2-oxo-3-[l~metil-5-nitro-irmdazolil-(2)]-tetrahidroimidazolt (XXII képlet) kapunk; op.: 144—145 °C. 2,4 g 50%-os nátriumhidrid 50 ml dimetilf ormamidban levő szuszpenziójához 30 perc alatt, keverés közben, 20—30°-on hozzácsepegtetjük 8,3 g 1- [l-metil-i:midazolil-(2)] -2-oxo-tetrahidroimidazol 75 ml dimetilformamiddal készített oldatát, ezt követően egy órán át tovább keverjük 20—30°-on. Ezután hozzáadjuk 10,3 g l-metil-2--bróm-5-nitro-imidazol 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát és 70—80°-on,, még egy órán át keverjük. A reagenskeveréket bepároljuk, összekeverjük 100 ml vízzel, leszívatjuk és vízzel mossuk. Az így kapott nyersterméket n-butanolból kétszer átkristályosítva tiszta l-[l-metil-imidazolil-(2)]-2-oxo-3-[l-metil-5-mtro-imidazolil~(2)]-tetrahidroimidazolilt kapunk, amely azonos a 9. példában ismertetett termékkel; op.: 218—219°. 12. példa Az 1. példában ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő az l-metil-2-oxo-3-[l-metil~ -5-nitro-imidazolil-(2)]~tetrahidroimidazolt is (op.: 195—196°). l-metil-2-metilszulfonil-5-nitro-fimidázolból és l-metil-2>-imidazolidihonBót kiindulva.. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-Oxo-3^[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidroimidazolt tejcukorral, a búzakeményítő égy részével és a kolloidális kovasavval összekeverjük és egy szitán átszitálva egy porkeverékét kapunk. A búzakeményítő másik részét ötszörös mennyiségű vízzel, vízfürdőn elcsirizesítjük és az előbbi porkeverékkel gyengén képlékeny masszává gyúrjuk. Ezt a képlékeny masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és a száraz granulátumot ismét átszitáljuk. A keverékhez a maradék búzakeményítőt, talkumot és magnéziumsztearátöt hozzákeverjük, majd a keverékből törési vájattal ellátott 420 mg súlyú tablettákat préselünk. 8. példa A 250 mg aktív anyagot tartalmazó tablettákat a szokásos módon, például tablettánként a következő összetételben készítjük el: Összetétel 10. példa 15 2,9 g l-[l-metil-imidazolil-(2)]-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)] -tetrahidroimidazolt Ó°on részletekben adagolunk 5 ml tömény kénsav és 5 ml tömény salétromsav elegyéhez. A rea-20 genskeveréket még egy órán keresztül keverjük 0°-on, majd jégre öntjük, ammóniával semlegesítjük, végül egyenként 40 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat 50 ml vízzel egyszer 25 összerázzuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot az 5. példában ismertetett módon kovasavgélen kromatografáljuk. A 0,1 Rr

értékű frakciókat (fUttatóelegy: kloroform-aceton 4:1) egyesítjük" 30 és acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így előállított 1,3-di-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-2--oxo-tetrahidroimidazol azonos az 1. és 5. példában ismertetett termékkel; op.: 210—211°. 11. példa