165177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil- CEF-3-EM-4- karbonsavak előállítására
165177 zett sóinak alkalmazása esetén. Így tehát az előnyös katalizátorok példáiként a következőket említhetjük az ortofoszforsav, metánf oszf onsav, etánf oszf onsav, jódmetánf oszf onsav, diklőrmetánfoszfonsav, triklórmetánfoszfonsav, brómben- 5 zolfoszfonsav és nitrobenzölfoszfonsav piriéinnel, 2-metilpiridinnel, 4-metilpiridínnel, kinolinnal vagy izokinolinnal képezett sói. A találmány szerinti eljárásban alkalmazásra kerülő katalizátorrendszert a sav és a bázis te olyan mennyiségi arányokban való alkalmazásával képezhetjük, hogy a sav egy vagy több savfunkcióját a bázis és/vagy az oldószer részlegesen semlegesítse. Általában a nitrogéntartalmú bázist az ekvimolekulárisnál kisebb meny- 15 nyiségben alkalmazzuk, úgy, hogy a képződött só mellett a katalizátor még némi szabad savat is tartalmazzon. A katalizátorrendszerben a sav és a bázis közötti arány optimális értéke különböző ténye- 20 zőktől függ, amelyek sorában az alkalmazott sav és a bázis természete mellett szerepet játszik a kiinduló penicillánsav-szulfoxid jellege is. A legkedvezőbb mennyiségi arány megállapítása előzetes kísérlet alapján történhet 25 A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható katalizátorok egyikét oly módon állíthatjuk elő, hogy 1 mól piridint dioxánban 2 ttiól ortofoszforsavval reagáltatunk. Egy másik, a találmány szerinti eljárásban 38 ugyancsak előnyösen alkalmazható katalizátorrendszer kinolinból és ortofoszf orsavból képezhető, valamely gyengén bázisos oldószerben, például dioxánban. E katalizátor képzése során egy mól-ekvivalens kinolint lényegileg két mól- 35 -ekvivalens ortofoszforsavval reagáltatunk. Egy további előnyös katalizátorrendszer foszforpentoxid és piridin gyengén bázisos oldószerben, például dioxánban történő reagáltatása útján képezhető. 40 A reakciót előnyösen valamely gyengén bázisos szerves oldószerben folytatjuk le; oly oldószert alkalmazunk, amely a reakcióelegy savasságát és homogenitását kellő módon szabályozza az alkalmazott hőmérsékleten. A kiinduló 45 penicillánsav-szulfoxid az alkalmazott szerves oldószerben általában oldódik. Emellett, olyan oldószert kívánatos alkalmazni, amely az eljárásban kiindulóanyagként alkalmazott penicillánsav-szulfoxiddal, valamint az eliárás termé- 50 keként kapott 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavval szemben is közömbös. Oldószerként e reakciólépésben például a 3 275 626 sz. Amerikai Egvesült Allamok-beli szabadalmi leírásban vagy más. ilven átrende- gg ződési reakciót ismertető közleményekben említett oldószerek alkalmazhatók. Különösen előnyös oldószerek a 75 °C és 120 "C közötti, ol. 100 ~120 "C körüli forráspontú ketonok, a 75 °C és Í40°C közötti, például lOO— 1M6 C körüli fotrás- M pontú észterek* valamint a dioxán é<? á dietilénglikol-dimetiléter (diglim). Az eH^sban alkalmazható ketonok és észterek példáiként az eléggé jnagas forráspontú ilven vp'wísletek, mint alifás ketonok, például étilmetilketoii) izobutil- ** 8 metilketon, metil-n-propilketon, n-propilacetát, n-butilacetát, izobutiiacetát, szek-butilacetát vagy dietilkarbonát említhetők. Ezek az oldószerek erős savval protonálhatók és így gyengén bázisos szerves oldószereknek minősíthetők. Különösén előnyös oldószer á diöxán a találmány szerinti eljárás e lépésében. A legkedvezőbb hozamok elérését biztosító reakcióidő az alkalmazott oldószer és hőmérséklet függvényeként változik. Az átrendeződési reakciót célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le és így a fentebb említett hőmérséklet-tartományok alsó részeibe eső forráspontú oldószerek alkalmazása esetén megfelelően hosszabb reakcióidők (például 48 óra) lehetnek szükségesek, mint a magasabb forráspontú oldószerek alkalmazása esetén. A dioxánban lefolytatott átrendeződési reakciók például 7—15 órai reakcióidőt igényelnek általában az optimális eredmények biztosítása érdekében,, ezzel szemben metilizobutilketon oldószerként való alkalmazása esetén elegendő lehet 1—8 órai reakcióidő is. Az átrendeződési reakció hozama — ha kisebb mértékben is — függ az oldószerben jelenlevő katalizátor koncentrációjától is; kisebb katalizátorkoncentráció esetén megfelelően hosszabb reakcióidő kívánatos. Szerves oldószerként különösen előnyös a diöxán alkalmazása, minthogy a penicillánsav-szulf oxidok ebben az oldószerben nagy koncentrációban is oldódnak és így a termelési hányad a koncentrációnak S§i% körüli értékekig történS növelése esetén sem csökken. Az átrendeződési reakció lefolytatására felhasználandó erős sav mennyisége általában ne haladja meg az 1,0 mólt, 1 mól penicillánsav-szulfoxidra számítva; előnyös, ha ezt az erős savat 1 mól penicillánsav-szulfoxidra számítva 0,05—0,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A nitrogéntartalmú bázis mennyisége se legyen általában több, mint 1,0 mól, 1 mól penicillánsav-szulfoxidra számítva; ezt a bázist előnyösen 0,025—0,25 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk. A reakció előnyös időtartamát adott esetben oly módon állapíthatjuk meg, hogy a reakciőelegyben meghatározzuk a reakció előrehaladásának mértékét; ez az alábbi módszerek valamelyike szerint történhet: 1. Vékonyréteg-kromatográfiával, például szilikagélen, az előhívást n-butanol, ecetsav és víz 3:1:1 arányú elegyével végezzük és a foltodat kénsavpermettel tesszük láthatóvá. 2. A reakcióelegy megfelelő hígítása után — ami például kloroformmal történhet — meghatározhatjuk az oldat forgatóképességét. 3. A reakcióelegy etilalkohollal megfelelőeri hígított mintájának ibolyántúli színképe alapján határozzuk meg a reakció lefolyásának mértékét; ezt a meghatározási módszert nem alkalmazhatjuk olyan esetekben, amikor valamely ketonos oldószert alkalmaztunk reakcióközegként.
