165177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil- CEF-3-EM-4- karbonsavak előállítására

1651T7 21., Morin és Jackson) leírja a karboxilfunkció dekarboxileződését, ha aj „szulfoxid-átrendéződési reakció" lefolytatására szabad savat alkalmaznak. 5. Morin, Jackson és jmtsaik egy „Chemistry 5 of Cephalosporin Antibiotics. XV. Transformation of Penicillin Sulfoxide", A Synthesis of Cephalosporin Compound, J. Am. Chem. Soc, 92, 1401 (1969. március 12.) című közleményben részletesebben magyarázzák a fentebb már em- 10 lített megállapításaikat. E közlemény határozottan megállapítja, hogy „a szabad penicillin-szulfoxid-karbonsavak ecetsavanhidrid és savkatalizátor jelenlétében lefolytatott átrendeződési reakciója során az egyetlen elkülöníthető 15 és jellemezhető termék a 3-metil-7-(2-fenoxiacetamido)-&-cef-em-vegyüle|; volt". 6. Morin, Jackson és mtsaik (J. Am. Chem. Soc. 85, 1896, 1963. július 20.) leírják, hogy a penicillin-szulfoxid szabad karbonsav alakjában 20 lefolytatott- átrendeződési Reakciója dekarboxileződést eredményezd' 7. A 68/2780 dél-afrikai szabadalmi leírás (Eli Lilly and Company) határozottan megáUapítja, hogy „minden esetben az ismert penicillinve- 25 gyületeket észtérezni kell és a megfelelő szulfoxidokká kell átalakítani az átrendeződési reakció előtt" a 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítása során. ;i ..•.

;i

<,

, 8. A 3197-466 sz. Amerikai Egyesült Államok- 3<> béli szabadalmi leírás (Chow és mtsai, megjelent: 1965. július 24.) penicillin-szulfoxidok előállítási módját ismerteti. 9. Suddal, Morch és Tybring („Penicillin Oxides", Tetrahedron Letters, 9, 381, 1962) ugyan- 35 csak a penicillin-szulfoxidok előállítását írják le. 10. A 68/588® sz. dél-afrikai szabadalmi leírás (Eli Lilly and Company) penicillin-szulf oxid-észterek előállítását írja le. 11. A 70/1627 sz. dél-afrikai szabadalmi leírás *« (Glaxo Laboratories Limited) a penicillin-szulfoxid-észterek 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-ész-" terekké történő átrendeződési reakciójának sav-amin-komplexek alka^azásával és melegítéssel való lefolytatását ismerteti. Ez a leírás nem 45 tartalmaz közlést arról, hogy a penicillin-szulfoxid-észtereken kívül más vegyületekkel is le-: folytatható lenne ez az átrendeződési reakció a karboxilcsoport dekarboxileződése nélkül. A leírás valamennyi példája és igénypontja kizáró- 50 lag a penicillánsav-szulf oxid-észterek 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-észterekké történő átrendeződési reakciójára vonatkozik. Olyan eljárás tehát, amely a penicillin-szulfoxidok szabad karbonsav alakjában, közvetlenül. 55 történő észterezését tenné lehetővé, az eddigi irodalomból nem vált ismerétessé. _' Á találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként bármely fermentáció útján előállított peni-, cillin (vagyis S-ari'amido-penícillánsav)' szulf- 60 oxidja alkalmazható." • Fermentáció útján előállított penicillin alatt a (VII) általános kéltnek — ahol R benzil-, fenoximetil-, fenilm^rVaptometil-, klórral.- me-_ tll~* hietóxi- vágy nitrocsoporttal helyettesített «S benzil-, fenoximetil- vagy fenilmerkaptometil-csoportot vagy pedig heptil- vagy tiofén-2-metil-csoportot képvisel — megfelelő, penicillinek értendők. Az R fenti meghatározásának megfelelő penicillineket lehet a legelőnyösebben és leggazdaságosabban előállítani fermentációs módszerekkél. Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárás szempontjából a 6-fenilacetamido-penicillánsav (G-penicillin) és a 6-fenoxiacetamidó-pénidllánsav (V-penicillin). A találmány szerinti eljárás kilndulóanyagaiként felhasználásra kerülő 6-acilamido-penicillánsav-szulfoxidokat a megfelelő, fermentáció útján nyert penicillinek ; oxidációjával állíthatjuk elő. Ezt az oxidációs reakciólépést általában a Chow, Hall és Hopver (J. Org. Chem. 27, 1381, 1962) által ismertetett módon folytathatjuk le, de azzal az eltéréssel, hogy az ott kiindulóanyagként említett, a karboxilfunkción előzetesen észterezett penicillin helyett közvetlenül oxidáljuk a szabad karbonsav vagy,, ennek-sója alakjábaii alkalmazott penicillint. A szabad karbonsav vagy^ só alakjában levő peniclllih közvéÜen oxidálására alkalmas módszereket Essery és. mtsai (J. Org; Chem. 30, 4388, 1965) közleménye ismerteti. A penicillint az oxidálószer oly mennyiségével keverjük, hogy a tiazolidin-kén egy atomjára legalább egy atom aktív oxigén legyen jelen. Oxidálószerként például hidrogénperoxid, perecetsav, metaperiodsav, monoperftálsav, m-klór-perbenzoesav vagy terc-butiHiipoklorit alkalmazható; ez utóbbit előnyösen valamely gyenge bázis, például piridin kíséretében alkalmazzuk. Az oxidálószer feleslegben való alkalmazása esetén az.l.l-dioxid keletkezhet. Az. 1-oxidot R-és/vagy ,S-alakban kaphatjuk, ; A pejiicillánsav-szulfoxid < 6-helyzetű aminocsoportján álló acilcsoport^ bármely kívánt acilcsoport lehet; előnyösen azonban oly acilcsoportot alkalmazunk, amely az átrendeződési reakció körülményei között elegendő stabilitást mutat. Célszerűen valamely oly atíilcsoportot alkalmazunk, amely a fermentációs eljárással előállított penicillinekben szerepelhet, mint például a fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoport. Célszerűen alkalmazható továbbá ilyen acilcsoportként a, formilcsoport is. .'"•. A találmány szerinti eljárás új és meglepően sikeres módszert nyújt a 6-acilamido-penicillánsav-i-oxidoknak a megfelelő 7-acilamido-3-metil-cef-3-em^4-karbonsavakká való átalakítására. A 3275 626 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy általános módszert antibiotikus hatású anyagoknak, többek között a cefalosporinnak. az előállítására,, amelynek sorari valamely ún. penicillin-szulfoxid-észtert savas körülményék között 100—175r °C körüli hőmérsékletre melegítenek. A 70/1627 sz. dél-afrikai szabadalmi leírás egy általános módszert ismertet 3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-észtérek előállítására, amelynek során valamely penícilliri-szulf oxid-észtert egy nitrogéntartalmú bázisból és valamely savból képezett sóval melegítenek. Mindkét ismert ;el-, járás esetebon a hivatkozott közlemények sze-