165172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-1H-indazol-3-karbonsavak ezek amid- és észter-származékainak előállítására
165172 3 ros rovarok szaporodásiát csökkentő szerek is használhatók. Potenciális lehetőséget biztosítanak a prosztata-tumorok kezelésére. A vegyületeket használhatjuk továbbá az ovuláció gátlására és a gátlás megszűnését követő pozitív válasz miatt a női sterilitás kezelésére. A fentiekben ismertetett hatásokat, patkányokon, különösen a következő vegyületekkel tanulmányoztuk: l-(o-klórbenzil)-lH-indazol-3-karbonsav, l-(m-klórbenzil)-lH-indazol-3-karbonsav, l-(p-klőrbenzil)-lH-indazol-3-karbonsav, l-(p-fluorbenzil)-lH-indazol-3-karbonsav, l-(p-brómbenzil)-lH-indazol-3-karbonsav, l-(2,4-diklórbenzil)-lH-indazol-3-karbonsav és ezek glicerinnel alkotott észterei. Ami a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antispermatogén hatását illeti, patkányokkal és majmokkal kísérleteket végeztünk. Kísérletekkel megállapítottuk, hogy embernek naponta, orálisan 0,2 g és 3,0 g közötti mennyiségű hatóanyagot kell-adagolnunk. A vegyületek az emésztőrendszerből kitűnően felszívódnak. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, ahol R4 hidroxilcsoport, további előnyös hatása, hogy in vitro gátolják a szérumfehérjék hőkoagulációját. Ugyanezek a vegyületek és ezek észter- és savamidszármazékai, amelyek az állati szervezetben a megfelelő savakká alakulnak, in vitro szintén Hatolják a szérumalbumin koagulációját. A fenti biokémiai hatást Mizushima („Inflammation", Silvestrini, Túra; International Congress Series No. 163; Amsterdam 1968, 37. oldal), Silvestrini, Catanese és Lisciani („Inflammation Biochemistry and Drug Interaction", Bertelli és Houck; International Congress Series No. 188; Amsterdam 1969, 282. oldal) által módosított módszerével bizonyítottuk. Az I általános képletű vegyületek jelentősen stabilizáljak a marhaszérumalbumint, méTpedig az Indometacin hatásos koncentrációjának megfelelő 30 ,«g/ml-es koncentrációban. A találmánv szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek egy következő előnyös tulajdonsába hogy az indometacinnál sokkal kedvezőbb LDso-értékkel rendelkeznek, és testsúlykilogrammonként 250 mg-nál kisebb mennyiségben p. o. adagolva nem idéznek elő gyomorfekélvt. Mivel az I általános képletű vegyületek nem mindegyike fejti ki a testisre a fentiekben ismertetett hatást, továbbá, mivel metabolizmusnV é<? gvógyszerkinetikájuk a kémiai szerkezet különbözősége miatt az egyes állatfajokban nem a7onos, a fenti hatással nem rendelkező vegyületéét az ember különböző gyulladásos és degenerrtív betegségeinek kezelésére használhatjuk, fven vegyületek például az l-(2,6-diklór1-«°nziM-lH-indazol-3-karbonsav, l-(5-klőr-2-m3toxi)-benzil-lH-indazol-3--karbonsav. l-(p-klórbenzil)-5-metil-lH-indazol-3--karbonsav, l-ÍP-klőrbenzi^-S-hidroxi-lH-indazoI-S-karbonsav. l-(m-trifluormetüMH4ndazol-3-karbonsav, l-[l-(4-klórnaftil)-metil]-lH-indazol-3-karbonsav és ezek származékai. A találmány szerinti eljárás értelmében az I 5 általános képletű vegyületek, ahol R4 hidroxilcsoport, előállítására az A: reakcióegyenlet szerint úgy járunk el, hogy egy a II általános képlet szűkebb körét képező IV általános képletű indazol-3-karbonsavat, ahol R az előzőekben 10 megadott jelentésű, és egy III általános képletű szubsztituált benzilszármazékot, ahol R1 , R 2 , R 3 és X fentiekben megadott jelentésű közvetlenül reagáltatunk. Az I általános képletű vegyületek jó kiterme-15 léssel, egyszerű módon úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű savat legalább az egyenértéksúlynyi mennyiség háromszorosának megfelelő híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal és egy egyenértéksúlynyi mennyiségnél valamivel több 20 benzilhalogeniddel 2—6 órán át melegítünk. A terméket majdnem teljesen tisztán kapjuk meg, az nem tartalmaz benzilésztereket vagy a 2-es helyzetben szubsztituált izomer indazolkarbonsavakat. 25 Az I általános képletű vegyületek előállítására úgy is eljárhatunk, hogy egy indazol-3-karbonsavnitrilt vagy egy indazol-3-karbonsavésztert a fentiekben ismertetett benzilszármazékok egyikével reagáltatunk, majd a terméket lúgos vagy 30 savas hidrolízisnek vetjük alá. Kevésbé előnyös eljárásokkal is elő lehet állítani az I általános képletű vegyületeket. Például először egy V általános képletű, ismert tetrahidroindazol-3-karbonsav benzilezésével a B reak-35 cióegyenlet szerint előállítunk egy VI általános képletű l-szubsztituált-tetrahidroindazol-3-karbonsavat, ez utóbbit vagy ennek észterszármazékát azután dehidrogénezzük, például nem reakcióképes oldószerben kénnel vagy palládiumo-40 zott szénnel több órán át kezelve. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R4 aminocsoport, a megfelelő savakból, észterekből vagy nitrilekből az ismert eljárásokkal állítjuk elő. Előállításukkor kiindulhatunk az 45 indazol-3-karbonsavamidból is, oly módon, hogy a III általános képletű benzilszármazékok egyikével reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületeket, ahol R4 az —OR 5 általános képletű csoport, a megfelelő sa-50 vakból, savkloridokból vagy észterekből állítjuk elő, ismert módokon. 55 1. példa Az l-(p-klőrbenzil)-lH-Indazol-3--karbonsav előállítása: 8 g nátriumhidroxidot 160 ml vízben oldunk, az oldathoz 8 g lH-índazol-3-karbonsavat adunk. S0 Vízfürdőben melegítve a reakcióelegyet keverés közben 9,2 g p-klórbenzilkloridot adunk hozzá. További három órán át melegítjük az elegyet, majd lehűtjük és híg sósavval megsavanyítjuk. Az oldatból kivált nyers l-^(p-klórbenzil)-lH-65 -indazol-3-karbonsavat ecetsavból átkristályosít-
