165156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-észterek és S oxidjaik előállítására

3 165156 4 formamid, N,N-dimetilacetamid, N,N-dietilacetamid, N,N-dimetilpropionamid, N,N-dimetilbutiramid, N,N- dimetilvaleriánsavamid, N,N-dimetilhexánsavamid, N,N-dimetilbenzamid, N,N-dimetilfenilacetamid, N,N-dimetilhexahidrobenzamid, N-formilpirrolidin, N-acetilpiperidin, N-formilpiperidin, N-formilmorfolin, N-acetilmorfolin. E vegyületek közül különösen előnyösek az N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid és N,N-dietilformamid, mert ezek a reakció befejezése után vizes mosással könnyen eltávolíthatók. Az I általános képletű vegyületeket a penicillinvagy penicillin-S-oxid-sókhoz viszonyítva az ekvimolárisnál nagyobb mennyiségben használhatjuk; gyakorlatilag előnyösen 2—5 mólt használunk. Ha más iners oldószert nem alkalmazunk, az I általános képletű vegyület oldószerként is szerepelhet. A II általános képletű klórformiátokhoz úgy jutunk, ha a megfelelő alkoholt, például 2-brómetanolt, 2-jódetanolt, 2,2-diklóretanolt, 2,2,2-triklóretanolt, 2,2,2-tribrómetanolt, szukcinimidometanolt, ftálimidometanolt stb. savmegkötőszer jelenlétében foszgénnel reagáltatjuk. Általában a II általános képletű vegyületeket a penicillin- vagy penicillin-S-oxid-sóhoz viszonyítva az ekvimolárisnál nagyobb mennyiségben használhatjuk; gyakorlatilag előnyösen 1,0—1,5 mólt használunk. A találmány szerinti kiindulási anyagok, a penicillinek és a penicülin-S-oxidok a IVA, illetve IVB általános képletekkel ábrázolhatók — ezekben a képletekben R4 a fenti jelentésű —. Ezeket a vegyületeket alkáli- vagy alkáliföldfémsójuk vagy tercier amin sójuk alakjában használjuk, és különösen előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, trietilamin-, tributilamin-, N-metilmorfolin-, N-etilpiperidin-, piridin-, pikolin-, kolidin-és lutidinsók. Penicillin G. (benzilpenicillin), penicillin V (fenoximetilpemcillin). és ezek oxidációval kapott S-oxidja a legalkalmasabb, mivel a penicillin G és a penicillin V biológiai úton kis költséggel könnyen előállítható. Ezenkívül gyakorlatilag azok a penicillinek és penicillin-S-oxidok használhatók, amelyek a kitűnő baktériumellenes hatású cefalosporinokká alakíthatók. E penicillinek és penicillinszulfoxidok képletében a 6-helyzetben acilcsoport, nevezetesen tienilacetil-, N-(védett)-a-amino-fenilacetil-, a-amino-tienilacetil-, a-amino-helyettesített fenilacetil-csoport van. A találmány szerinti eljárás megvalósítási módja a következő: Valamely II általános képletű klórformiátot feloldunk egy iners oldószerben vagy oldószerelegyben, például metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, etilénkloridban, etilacetátban, metilkloroformban, dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, etiléterben, izopropiléterben, dimetilszulfoxidban vagy ezek elegyében, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk valamely I általános képletű vegyületet, vagy az I általános képletű vegyületet a klórformiáthoz oldószer alkalmazása nélkül csepegtetjük hozzá. Ezután az oldat hőmérsékletét fokozatosan emeljük, és szobahőmérsékleten keverjük a dekarboxilezés céljából. A reakció lezajlása után az oldatot ismét 0 C° alá hűtjük, és hozzáadjuk a penicillin- vagy penicillin-S-oxidsót, amikor is enyhén exoterm reakció megy végbe. Az oldatot 0 C° alatti hőmérsékleten 3—4 órán át reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük a reakció teljessé tételére. Szükség esetén, a 5 reakciókeveréket metilénkloriddal, kloroformmal, etilacetáttal hígítjuk, vízzel alaposan mossuk, majd alkálihidrogénkarbonát-oldattal a pH-t 7-8 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepárolva IV általános képletű észtert kapunk. 10 Az így kapott penicillinésztert valamely ismert oxidálószerrel oxidálva penicilin-S-oxid-észtert állíthatunk elő. Az penicillin-S-oxid-észter ismert savas katalizátor jelenlétében gyűrűbővítéssel 7-acilamino-15 3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavészterré alakítható át. Ebből a leírásból látható, hogy a találmány eljárást szoltáltat penicillin- és penicülin-S-oxid-észterek előállítására igen egyszerű művelettel és jó hozammal, és ez az eljárás nagyon gazdaságos és értékes cefalos-20 porinok előállítására alkalmas közbülső termékek készítésére. A következő példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 25 1. példa 5,1 g 2,2,2-triklóretilklórformiátot 20 ml metilénkloridban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzácspegtetünk 4,4 g dimetilformamidot.A reakciókeveréket 20 percen át keverjük, 30 majd a jeges fürdőt eltávolítjuk. Az oldatot fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, mire végbemegy a dekarboxileződés, és fehér kristályok válnak ki. Ezután a reakciókeveréket ismét -10°-ra hűtjük, és 7,8 g penicillin G-káliumsót adunk hozzá. 35 A reakciókeveréket 0° alatti hőmérsékleten 3 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd keverés közben 30 ml jeges vízbe öntjük, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel alaposan 40 mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék fehér kristályokat n-hexánnal mossuk, és így 9,7 g (94,5%) 146-149° olvadáspontú penicillin G-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Ezt etilacetát-éter 45 elegyből átkristályosítva 155-156° olvadáspontú fehér kristályokat nyerünk. 2. példa 12,5 g 2,2,2-triklóretilklórformiátot 40 ml meti-50 lénkloridban oldunk, az oldatot 0°-ra hűtjük, és 11 g dimetilformamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük, és hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. A reakciókeveréket ismét -10°-ra hűtjük, és 19 g penicillin G-káliumsót, 55 majd cseppenként 30 perc alatt 4 g piridint adunk hozzá, —10°-on 3 órán át állni hagyjuk, majd egy óra alatt 0°-ra emeljük a hőmérsékletet, azután 15-20°-on 30 percen át tartjuk. A reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, és a piridint 2 n sósavval mossuk. 60 A keverék pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,2 értékre állítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradt kristályokat n-hexánnal mos-65 suk. így 22,3 g (95,5%) 143-148° olvadáspontú 2