165156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-észterek és S oxidjaik előállítására
165156 halványsárga kristályos penicillin G-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 3. példa 5,1 g 2,2,2-triklóretil-klórformiátot 20 ml métilén- 5 kloridban oldunk, az oldatot 0°-ra hűtjük, és 5,5 g dimetilacetamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket keverés közben fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a dekarboxileződés teljessé tételére. Ezután a reakciókeveréket —10°-ra hűtjük, 8 g 10 penicillin V-káliumsót adunk hozzá, és 0° alatti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket 2 n sósavval mossuk, a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,5 értékre állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert 15 csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot n-hexánnal mossuk, mire 8,8 g (879$ szirupszerű penicillin V-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Az így kapott terméket metilénkloridos oldatban jéghűtés közben 10%-os perecetsavat hozzácspegtetve 20 oxidáljuk, majd a szerves fázist vízzel és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. így 141-143° olvadáspontú penicillin V-S-oxid-2,2,2-triklóretilészterhez jutunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma és 25 vékonyréteg kromatogramja azonos a standard mintáéval. 4. példa 5,1 g 2,2,2-triklóretilklórformiátot 20 ml metilén- 30 kloridban oldunk, majd jéghűtés közben 4,5 g dimetilformamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket keverés közben fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a dekarboxilezés teljessé tételére. Ezután a reakciókeveréket —10°-ra hűtjük, és 7,8 g 35 penicülin-G-S-oxid-káliumsót adunk hozzá, 3 órán át 0° alatti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, ezután jeges vízzel hígítjuk, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,2 értékre állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel 40 alaposan mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva nyers kristályos 9,25 g (96%) penicillin G-S-oxid-2,2,2-triklóretilészter marad vissza. Ezt metanolból átkristályosítva 171-173° olvadáspontú fehér 45 kristályokat nyerünk. 5. példa A 4. példa szerint eljárva, de penicillin G-S-oxidkáliumsó helyett 8,1 g penicillin V-S-oxid-káliumsót 50 használva. 9,2 g (92,5%) halványsárga kristályos penicillin V-S-oxid-2,2,2-triklóretflésztert kapunk. Ezt metanolból átkristályosítva 144-146° olvadáspontú fehér kristályokat nyerünk. 55 ó.példa A 4. példa szerint eljárva, de dimetilformamid helyett 6,5 g dietilformamidot használva 9,0 g (93,5%) penicillin-G-S-oxid-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 60 7. példa A 4. példa szerint eljárva, de dimetilformamid helyett 5,8 g N-formflpirrolidint használva, 8,6 g (88,2%) penicülin-G-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 8. példa A 4. példa szerint eljárva, de dimetilformamid helyett 7,0 g N-formilpiperidint használva, 8,8 g (91,2%) penicillin-G-2,2,2-triklóretüészter-S-oxidot kapunk. 9. példa A 4. példa szerint eljárva, de dimetilformamid helyett 7,2 g N-formilmorfolint használva, 8,65 g (89,7%) penicillin-G-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a IV általános képletű N-szubsztituált 6^amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-észterek és S-oxidjaik előállítására — ebben a képletben R halogén-( 1 —4 szénatomos)-alkil-csoportot, R4 fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoportot vagy fenoxi-(l —4 szénatomos)-alkanoil-csoportot jelent, és n - értéke 0 vagy 1 — egy IVA általános képletű N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav vagy IVB általános képletű N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-S-oxid sójából — ezekben a képletekben R4 a fenti jelentésű — azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű N,N-diszubsztituált savamidot — ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 és R3 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R 3 a köztük levő nitrogénatommal együtt pinolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot alkotnak — egy II általános képletű klórformiáttal reagáltatunk - ebben a képletben R a fenti jelentésű —, majd az így kapott III általános képletű iminoétersót - ahol R; R1; R 2 és R 3 jelentése a fenti - egy IVA általános képletű N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3- karbonsav vagy egy IVB általános képletű N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-S-oxid sójával reagáltatjuk — ezekben a képletekben R4 a fenti jelentésű. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savamidként dimetilformamidot, dietilformamidot vagy dimetilacetamidot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy klórformiátként 2,2,2-triklóretil-klórformiátot használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékként 6-benzilkarbonilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat vagy 6^fenoximetiMrbonilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származék S-oxidjaként 6-benzilkarbonilamino-2,2-dimetil- penám-3-karbonsav-S-oxidot vagy 6-fenoximetilkarbonilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-S-oxidot használunk. 2 lap rajz A kiadáséit felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 75-1840 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas
