165147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán-21-sav-származékok előállítására
165147 hormonhatású anyagként a testfunkciókat sokféle módon befolyásolják. A találmány szerinti topikálisan hatásos, szisztematikusan azonban hatástalan vegyületeknél ez a hátrány nem jelentkezik. Ennek következtében gyulladások helyi kezelésére sokkal alkalmasabbak a korábban ismert kortikoidoknál. Az elmondottak miatt a találmány szerinti vegyületek habozás nélkül alkalmazhatók olyan személyeknél, például csecsemőknél, terhes nőknél vagy cukorbajosoknál, akiknél a konvencionális kortikoidokkal történő topikális kezelést azok szisztematikus mellékhatása miatt el kellett kerülni. A találmány szerinti vegyületek a galenikus gyógyászatban szokásos vivőanyagokkal kombinálva alkalmasak kontaktbőrgyulladás, különböző fajta ekcémák, neurodermatitis, erytrodermia, égések, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes, cutaneus, psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek lokális kezelésére. A gyógyszerek készítése a szokásos módon történik, amennyiben a hatóanyagokat alkalmas adalékokkal együtt a kívánt felhasználási alakká, pl. oldatokká, kenőcsökké, krémekké vagy tapaszokká alakítjuk. Az így készült gyógyszerekben a hatóanyag koncentrációja a felhasználási alaktól függ. Oldatoknál és kenőcsöknél előnyösebb 0,001—1% hatóanyagkoncentrációt alkalmazunk. A topikálisan hatásos, szisztematikusan azonban hatástalan találmány szerinti anyagok nemcsak gyógyszerként használhatók, hanem a szokásos vivőanyagokkal és illatanyagokkal kombinálva kozmetikai készítmények előállítására is alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 20-hidroxiszteroidok fentieken a (VII) általános képletű vegyületek, ahol A, X, Y, Z, Rl és R3 a fenti jelentésű, előállítására is előnyösen használható értékes közbenső termékek. A (VII) általános képletű vegyületeket például oly módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket metilénkloridban oldjuk, majd aktív mangán-(IV)-oxiddal oxidáljuk. A (VII) általános képletű vegyületek lokális alkalmazásnál ugyancsak kiváló gyulladásgátló hatással rendelkeznek, szisztematikusan pedig éppúgy hatástalanok. A következő példák a találmány szerinti eljárás végreahajtását szemléltetik. 1. példa 11,3 g 6a-fluor-110,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 500 ml abszolút metanolban készült oldatához 3,0 g réz-(H)-acetát 500 ml abszolút metanolos oldatát adjuk. Az oldatot 170 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10%-os ammóniumhidroxid-oldatot adunk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,3 kg kovasavgélen kromatografáljuk, először 8 6—7%-os aceton-metilénkloriddal eluálunk. Acetonhexánból történő átkristályosítás után 1,40 g 6a-fluor-1 lß,20ap-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metilésztert kapunk, op.: 191—192 C°, 5 [ot]rf = 0° (kloroformban). 8-10%-os aceton-metilénkloriddal eluálva, aceton-hexánból történő kétszeri átkristályosítás után 2,9 g 6a-fluor-ll£,20/3F-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21 -sav- metilésztert kapunk, op.: 128-130 C°. [aß 5 = +22° 10 (kloroformban). 2. példa 6,0 g 6a-fluor-ll|3,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont 180 ml n-butanolban 1,6 g réz-(II)-15 acetáttal 8 napig állni hagyunk. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírttal analóg módon hajtjuk végre. A nyersterméket 350 g kovasavgélen kromatografáljuk. 9—11%-os aceton-metilénkloriddal eluálva, aceton-hexánból történő átkristályosítás után 20 960 mg 6a-fluor-ll/3,20űíF-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-1,4- pregnadién-21-sav-butilésztert kapunk, op.: 144-145 C°. [a]g = +3,4° (kloroformban). 11—13%-os aceton-metilénkloriddal eluálva 1,9 g 6a -fluor-11 ß,20ocp -dihidroxi-3-oxo-16a-metil- 1,4-25 pregnadién-21-savbutilészter és 6a-fluor-ll/3,20|3F-dihidroxi-3-oxo-16a- metil-1,4-pregnadién-21-sav-butilészter keverékét kapjuk. 13-15%-os aceton-metilénkloriddal eluálva aceton-hexánból történő átkristályosítás után 1,71 g 6a-fluor-110,2O|3F-dihidroxi-3-oxO" 30 16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butilésztert kapunk, op.: 176-177 C° [a]£ = +12° (kloroformban). 3. példa 8,2 g 6a-fluor-9a-klór-ll|321-dihidroxi-16a-metil-35 1,4-pregnadién- 3,20-dion, 200 ml izobutanol és 4,1 g réz-(II)-acetát keverékét gőzfürdőn 53 óra hosszat melegítjük, majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyersterméket 400 g kovasavgélen kromatografáljuk. 6—7%-os aceton-metilénkloriddal eluálva 40 aceton-hexánból történő átkristályosítás után 1,00 g 6a-fluor-9a-klór-l 1/3, 20aF -dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-izobutilésztert kapunk, op.: 189 C°, [a]g = + 48° (dioxánban). 8-10%-os metilénklorid-acetonnal eluálva, aceton-hexánból átkristá-45 lyosítva 2,1 g 6a- fluor-9aklór-ll(3 2O0F -dihidroxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién- 21 -sav-izobutilésztert kapunk, op.: 215-126 C° [a] £ = + 39° (dioxánban). 50 4. példa 16,0 g 6a,9a-difluor-ll|3,21-dihidroxi-16a-metill,4-pregnadién-3,20-diont, 8 g réz-(II)-acetátot és 1000 ml metilalkoholt az 1. példában leírt módon reagáltatunk, feldolgozunk és kromatografálunk. 55 6—8%-os aceton-metilénkloriddal eluálva hexán-acetonból történő egyszeri átkristályosítás után 1,1 g 6a,9a-difluor-l lj3,20ap' dihidroxi-3-oxo-16a-metill,4-pregnadién-21-sav-metilésztert kapunk, op.: 174 C°, [a] 2 g = +21° (dioxánban). 9-11%-os aceton-60 metilénkloriddal eluálva aceton-hexánból történő 4
