165130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 9,10-dihidro-4-(4-piperidilidén)4H-benzo[4,5]-ciklohepta [1,2-b]-tiofének előállítására

165130 3 a) Az oxocsoport redukcióját előnyösen egy komplex bórhidriddel, például nátriumbórhidriddel, iners szerves oldószerben, illetve szuszpendálószerben, például egy kevés szénatomos alkoholban, például etanolban végezzük. Általában előnyös a redukciót mérsékelt hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végrehajtani. b) Az Ib általános képletű oximok előállítására használt egyik gyakorlati eljárásban valamely II általános képletű vegyületet egy hidroxüaminsóval, például hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakciót például iners oldószerben, például egy kevés szénatomos alkoholban, például etanolban, vagy vízben végezzük. Ha hidroxüaminsóval dolgozunk, a keletkezett I általános képletű vegyület só formájában válik ki. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a reakciókeverék forrási hőmérséklete között változhat. A reakció időtartama a reakció hőmérsékletétől függ. c) A II általános képletű vegyületeknek Ic általános képletű vegyületekké való oxidálására különösen alkalmasnak bizonyult a szeléndioxid. A gyakorlatban például úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű vegyület iners szerves oldószerrel, előnyösen jégecettel készült oldatához oxidálószert, például szeléndioxidot adunk. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és reakciókeverék forrási hőmérséklete között változhat. Az oxidáció simán lezajlik, és ha a forrási hőmérsékleten dolgozunk, mintegy fél óra alatt befejeződik. d) A III általános képletű vegyületek reagáltatását a IV általános képletű vegyületekkel például iners szerves oldószerben előnyösen alkalikus kondenzálószer, például nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében végezzük. Előnyös egy erősen poláris oldószer, például hexametilfoszforsavtriamid, dimetüszulfoxid, dimetilformamid használata. A gyakorlatban a IV általános képletű vegyületeket klorid vagy bromid formájában használjuk. A reakcióhőmérsékletet előnyösen alacsony értéken, szobahőmérséklet és 60 C° között tartjuk. Az I általános képletű vegyületeknek előnyös farmakodinamikus sajátságaik vannak, és így gyógyszerként használhatók. Nevezetesen hisztaminolitikus hatásúak, amint az kitűnt tengerimalacokon végzett hisztamintoxicitási vizsgálatok eredményeiből. Az la általános képletű 10-hidroxivegyületek, az Ib általános képletű 9-oximvegyületek, valamint az Id általános képletű 10-oxovegyületek hisztaminolitikus hatása specifikus, minthogy ezek alkalmazásakor a tengerimalacokon végzett szerotonin-toxicitási próbákkal és acetilkolin-toxicitási próbákkal semmiféle jellegzetes szterotoninantagonisztikus és antikolinerg hatást nem észleltünk. Ezek a vegyületek specifikus hisztaminolitikus szereknek tekintendők. Az la általános képletű 9-hidroxivegyületek, az Ib általános képletű 10-oximvegyületek, az Ic általános képletű vegyületek, valamint az Id általános képletű 9-oxovegyületek hisztaminolitikus hatásukon kívül 4 még szerotoninantagonisztikus és antikolinerg hatást is mutatnak. Ennek alapján ezek antaminikus szerekként értékelhetők. A találmány szerinti vegyületek különféle eredetű allergiás bántalmak esetében hasz-5 nálhatók. Az alkalmazandó adag természetesen a felhasznált anyag minőségétől, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függően változik. Általában azonban kielégítő eredmények érhetők el 0,01-1 mg/testsúly-kg 10 adaggal, ez az adag szükség esetén 2-3 részletben vagy késleltetett formában is beadható. Nagyobb emlősállatoknál a napi adag 0,5—20 mg. A perorális beadásra használt részadagok szüárd vagy folyékony hordozóanyagok vagy hígítószerek meüett 0,15-10 15 mg találmány szerinti új vegyületet tartalmaznak. Az I általános képletű vegyületek, ületve fiziológiaüag elviselhető savaddíciós sóik gyógyszerként önmagukban vagy megfekiő gyógyszerészeti készítmények formájában farmakológiaüag indifferens segédanya-20 gokkal együtt adhatók be. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, már ismertek, vagy ismert eljárásokkal, ületve az itt leírt eljárásokkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. 25 A 2 111 071 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat közli olyan 4-[l-(kevés szénatomos)-alkü-4-piperidilidén]-4H-benzo[4,5]cüdohepta[l,2-b]tiofén-vegyületek előállítását, amelyek hármas gyűrűjének 9- vagy 10-helyzetében egy oxo-szubszti-30 tuens van. E szubsztituens helyétől függően ezeknek a vegyületeknek specifikus hisztaminoUtikus vagy antaminikus hatása van. Ezek a vegyületek kündulási anyagai a jelen találmány szerinti vegyületek előállításának. Az említett közzétételi irat ismerteti a piperi-35 dilcsoport nitrogénatomján nem szubsztituált 4-{4-piperidilidén) - 4 H - benzo [4,5 ]-ciklohepta[ 1,2-b ]tiofénvegyületekét is. A találmány szerint előállítható vegyületek szerkezetileg különböznek a fent ismertetett vegyületektől, 40 és farmakodinamikai tulajdonságaik alapján felhasználhatók a legkülönfélébb eredetű allergiás bántalmak kezelésére. A következő példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását korlátozás 45 szándéka nélkül. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg, és azok nem korrigáltak. 1. példa 9,10 -Dihidro-4-( 1 -metü-4-piperidilidén)-4H-benzo 50 [4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-9-ol 48,5 g 4-(l-metü-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b] tiofén-9(10H)-on bázist 1000 ml 95%-os etanolban oldunk, és az oldathoz 20°-on 6 g nátriumbórhidridet adunk. A reakciókeveréket 3 55 órán át 20°-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 400 ml vizet adunk, az oldatot tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a bázist 1000 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot bepároljuk, és a maradékot vízmentes etanol-60 ból átkristályosítjuk. így a tiszta cím szerinti termé-2