165129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9B-tetrahidro-5- metil-2H-indeno(1,2-[C]-piridin-származékok és sóik előállítására

165129 3 ben, adott esetben iners oldószer, például víz, kevés szénatomos alkohol, mint az etanol vagy alkohol és víz elegyében 20 C° és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten. Az I általános képletű vegyületeket a reakciókeveréktől ismert módon elválaszthatjuk és tisztíthatjuk. A szabad vegyületeket átalakíthatjuk sóikká és viszont. Az I általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikat az irodalomban eddig még nem ismertették. Ezek értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal tűnnek ki, és ezért gyógyszerként használhatók. A vegyületeknek központi idegrendszeri nyugtató hatásuk van, elsősorban csillapító hatásúak. A csillapító hatás például egereken körülbelül 0,3—10 mg/testsúly-kg adagokkal fénysorompó-kalitkában végzett motorikus aktivitás méréssel mutatható ki. A vegyületek központi idegrendszeri nyugtató hatásuk, elsősorban csillapító hatásuk alapján a pszichiátriában izgalmi állapotok kezelésére használhatók. Az alkalmazandó adagok az anyag minőségétől, a kezeléstől, és a kezelendő állapottól függ. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 0,3-10 mg/testsúly-kg adagokkal, ezeket az adagokat szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 20-100 mg. Például a perorális beadásra alkalmas részadagok körülbelül 5-50 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. A csillapító hatáson kívül a találmány szerinti vegyületeknek antiagresszív tulajdonságaik is vannak, és egereknél 1—10 mg/testsúly-kg adagok gátolják az elszigeteléssel kiváltott agressziót. A vegyületeket agressziót gátló tulajdonságuk alapján agresszív izgalmi állapotok kezelésére használhatjuk. Az alkalmazandó adagok az anyag minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapotától függnek. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el körülbelül 0,5-40 mg/testsúly-kg adagokkal, ezeket az adagokat szükség esetén 2-4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 25-100 mg. Például a perorális kezelésre alkalmas részadagok körülbelül 6—50 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elfogadható sóikat gyógyszerként magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítményekké feldolgozva használhatjuk. A kiindulási vegyületek újak vagy ismert módon, illetve ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A II képletű kiindulási vegyület előállítását a 2002499 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat ismerteti. A 2 021 747 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratból ismeretesek az [A] általános képletű indenopiridin-származékok. Ebben a képletben R2

hidrogénatomot, halogénatomot vagy kevés szén-4 atomos alkilcsoportot, R3

ciano-, sav-, észter- vagy adott esetben szubsztituált amidcsoportot jelent. Ezek az ismert vegyületek gyulladáscsillapító hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállítható új 5 vegyületek alkalmasak pszichikus zavarok, nevezetesen agresszív izgalmi állapotok kezelésére. Kémiai szerkezet tekintetében a találmány szerinti vegyületek az [A] általános képletű ismert vegyületektől a tetrahidroindenopiridin-váz 5-helyzetében levő 10 szubsztituensben és abban különböznek, hogy más szubsztituenseket hordanak a fenilgyűrűn vagy a nitrogénatomból kiinduló oldalláncban, és hogy nyugtató és antiagresszív hatásuk van. A következő példák szemléltetik a találmány 15 szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokban adjuk meg. 1. példa 20 3-(l,3,4,9b-Tetrahidro-5-metil-2H-indeno -[l,2-c]piridin-2-il)-propionitril. HCl 14,5 g l,3,4,9b-tetrahidro-5-metil-2H-indeno[l,2-c]piridin és 5,0 g akrilnitril keverékét 150 ml etanolban 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 25 szárazra pároljuk. A bázisnak hidrokloriddá való átalakításához a maradékot feloldjuk acetonban, és számított mennyiségű etanolos sósavval reagáltatjuk. Ezután ismét szárazra pároljuk, és a maradékból metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás 30 után a cím szerinti vegyület tiszta hidrokloridját -kapjuk. Olvadáspontja 209-211°. 2. példa 35 4-(l,3,4,9b-Tetrahidro-5-metil-2H-indeno [l,2-cjpiridin-2-il>butironitril. HCl 14,8 g l,3,4,9b-tetrahidro-5-metil-2H-indeno[l,2-cjpiridin, 13,2 g káliumkarbonát és 13,3 g káliumjodid keverékéhez 200 ml dimetilformamidban 60°-40 on keverés közben hozzácsepegtetjük 8,3 g 4-klórbutironitrilnek 50 ml dimetilformamiddal készült -oldatát. Ezután még 12 óra hosszat 60°-on reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket jeges vízre öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A szárított kivonatot 45 terjesen bepároljuk, és a maradékot 100 ml etanolban való oldás után a számított mennyiségű etanolos sósav hozzáadásával átalakítjuk hidrokloriddá. A nyers kristályos anyagot 1 ízben átkristályosítva a cím szerinti vegyület tiszta hidrokloridját kapjuk. Olvadáspontja 50 bomlás közben 215-217°. 3. példa 3-( 1,3,4,9b-Tetrahidro-5-metil-2H-indeno 55 [l,2-c]piridin-2-il)-propionsav. HCl 1,3,4,9b -tetrahidro - 5 -metil-2H-indeno[ 1,2-c]piridint az 1. példával analóg módon akrilsawal reagáltatunk. A reakcióidő 3 óra 80°-on. A cím szerinti vegyület hidrokloridjának olvadáspontja enyhe bom-60 lás közben 215-217 (etanol és éter elgyéből). 2