165127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(spiro [indán-1,3'-pirrolidin]- 1'-IL)-P- fluorbutiofenonok előállítására
165127 5 f) A VII általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy VI általános képletű vegyületeket VIII általános képletű vegyületekkel - ebben a képletben XH klóratomot vagy előnyösen brómatomot jelent - benzilezünk. A benzilezést például iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol vagy toluol, bázikus kondenzálószer, például nátriumamid jelenlétében végezhetjük. g')A VI általános képletű vegyületeket, amelyek értékes közbülső termékek gyógyszerek, például az I általános képletű vegyületek előállításánál, például úgy állíthatjuk elő, hogy IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és Y halogénatomot vagy hidroxilcsoportot vagy kevés szénatomos alkoxicsoportot jelent — ciklizálunk. A ciklizálást előnyösen savas kondenzálószer jelenlétében, adott esetben iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol vagy toluol, szobahőmérséklet és 180 C°, előnyösen 100 és 160 C° között végezzük. Savas kondenzálószerként például erős savakat, például polifoszforsavat, foszforsavat, kénsavat, sósavat, metánszulfonsavat, triklórecetsavat vagy savhalogenideket, például foszforoxikloridot, tionilkloridot, metánszulfonilkloridot vagy erős Lewis-savakat, például alumíniumtrikloridot, használhatunk. h')A IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Y hidroxilcsoportot vagy halogénatomot jelent - például úgy állíthatjuk elő, hogy X általános képletű vegyületeket - ebben a képletben Rt és R 2 a fenti jelentésűek, és R5 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent - hidrolizálunk, és a kapott savakat kívánt esetben ismert módon átalakítjuk savhalogenidjeikké. A hidrolízist előnyösen lúgos közegben végezzük, i') A X általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a XI általános képletű vegyületeket - ebben a képletben Rj, R2 és R s a fenti jelentésűek — katalizátor jelenlétében gyűrűzárással hidrogénezünk. A hidrogénezést előnyösen körülbelül 50 és 100C° között autoklávban körülbelül 70-90 att hidrogéngáz nyomáson, iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban végezzük, és a művelet körülbelül 10—50 óra hosszat tarthat. Katalizátorként például Raney-nikkelt használhatunk, j') A XI általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy XII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rlt R 2 és R 5 a fenti jelentésűek — ismert módon brómecetsav-alkilészterekkel bázikus kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk. k')A XII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy XIII általános képletű vegyületeket -ebben a képletben R,, R2 és R 5 a fenti jelentésűek -adott esetben vízzel elegyedő iners szerves oldószerben, például egy XIV általános képletű kevés szénatomos alkoholban — ebben a képletben R5 a fenti jelentésű - vizes alkáncianid oldattal reagáltatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 40 és 100 C° között végezzük, és ez 10—20 óra hosszat tarthat. 6 1') A XIII általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy XV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek — XVI általános képletű maionsavészterekkel - eb-5 ben a képletben Rs a fenti jelentésű — ismert módon reagáltatunk. Az I általános képletű heterociklusos vegyületeket és farmakológjailag elviselhető savaddíciós sóikat az irodalomban eddig még nem írták le. Értékes far-10 makodinamikus tulajdonságaikkal tűnnek ki, és ezért gyógyszerként használhatók. Elsősorban fájdalomcsillapító hatásuk van. Ezt bizonyítják például az egereken körülbelül 1-30 mg/kg testsúly szubkután adagokkal végzett farokütögető-vizsgálatok eredményei, 15 valamint az egereken körülbelül 1,5-30 mg/kg testsúly perorális adagokkal gátolt fenilbenzokinon szindróma vizsgálatok. A farokütögető vizsgálatot (tail filck test) egéren F. E. O'Amour [J. Pharmac. 72, 74/1951] szerint 20 végeztük. A fenilbenzokinon-szindróma gátlását Okún és munkatársai [J. Pharmacol, und. exp. Therapie 139, 107 (1963)] módszerével és Seigmind és munkatársai [(Proc. Soc. Exp. Biol. 95, 729/1957)] módszerével 25 vizsgáltuk. A vegyületeket fájdalomcsillapító hatásuk alapján különféle eredetű fájdalmak enyhítésére használhatjuk. Az alkalmazott adagok természetesen az anyag minőségétől, a kezelés módjától és a kezelendő 30 állapottól függenek. Általában kísérleti állatokon kielégítő eredményt érhetünk el 1-30 mg/kg-os adagokkal, szükség esetén 2-4 részletben vagy retard alakban beadva. Nagyobb emlősök napi adagja 50-500 mg lehet. Perorális beadásra a részadagok 12—250 mg 35 I általános képletű hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozók mellett. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül központi nyugtató hatásúak. Ez a hatás például egereken 3—30 mg/kg testsúly adagok beadásával mászó vizsgá-40 latban és fénysorompós ketrecben egerek motorikus aktivitásának mérésével igazolható. 30—50 mg/kg testsúly adagok a hatóanyagból kiváltják a központi nyugtató hatású szerekre jellemző tipikus rektális hőmérséklet-csökkenést. 45 A mászó vizsgálatot Kneip [Arch. int. Pharmacodyn. 126, 238 (I960)] szerint, a fénysorompós vizsgálatot M. Taeschler és A. Cerletti [ Scheweiz. Wschr. 88, 1216 (1958)] szerint végeztük. A fent felsorolt farmakológiai próbák le vannak 50 írva a 2 150 797 számú francia szabadalmi leírásban. A vegyületeket központi nyugtató hatásuk alapján az elmegyógyászatban például izgalmi állapotok csillapítására és kezelésére és például alvási zavarok kezelésére használják. Az alkalmazott adagok természetesen 55 az anyag minőségétől, a kezelés módjától és a kezelendő állapottól függenek. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 1-50 mg/kg testsúly adagokkal. Ezeket az adagokat szükség esetén 2—4 részletben vagy retard alakban adhatjuk be. 60 Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 50—500 mg. 3
