165127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(spiro [indán-1,3'-pirrolidin]- 1'-IL)-P- fluorbutiofenonok előállítására

165127 7 A perorális kezeléshez alkalmas részadagok például 12—250 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Különösen hatásosnak bizonyult például a 4-(5-klór-3-hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-r-il)-pfluorbutirofenon. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat gyógyszerként magukban vagy farmakológiailag «közömbös segédanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítményekké feldolgozva használhatjuk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa p-Fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]l'-il)-butirofenon A) 15 g spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt feloldunk 200 ml dimetilformamidban, és 18 g nátriumkarbonáttal és 23 g 2<3-klórpropil)-2<p-fluorfenil)-l,3'-dioxalánnal 20 óra hosszat 100°-on melegítjük. Ezután leszűrjük, a szűrőmaradékot 150 ml kloroformmal mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. A sárga olajként visszamaradó 2-[3-(3-hidroxi-spiro[indán-1,3' -pirrolidin] 1'- il) - propil] -2-(p-fluorfenil)-l,3'-dioxalánt előzetes tisztítás nélkül 300 ml kloroformban oldjuk, és 250 ml 2 n sósavval 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, 3 ízben 100—100 ml kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist besűrítjük. A cím szerinti nyers vegyületet barna olaj alakjában kapjuk, amelyhez hozzáadjuk 8 g fumársavnak 150 ml etanollal készült oldatát. Kevés éter hozzáadására a cím szerinti vegyület hidrogénfumarátja válik ki. Olvadáspontja 174-176° (etanol és éter elegyéből). B) 8,5 g spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt, 12 g p-fluor-4-klór-butirofenont és 11,5 g nátriumkarbonátot 100 ml dimetilformamidban keverés és visszafolyatás közben 20 óra hosszat forralunk. Lehűtés után szűrjük, szárazra bepároljuk, 300 ml kloroformban oldjuk és 3 ízben 50—50 ml 2 n sósavval extraháljuk. A savas kivonatot hűtés közben 2 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlása után olaj alakjában visszamaradó cím szerinti nyers vegyületet fumársavval hidrogénfumaráttá átalakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrogénfumarátjának olvadáspontja 174-176° (etanol és éter elegyéből). C) 1 RS,3SR-p-Fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indán-1,3'pirrolidin]-1 '-il)-butirofenon Egy európium-komplex alkalmazásával végzett magrezonancia mérésekből kitűnik, hogy az 1. példa A) vagy B) pontja szerint előállított cím szerinti vegyület hidrogénfumarátja (op. 174-176°) diasztereoizomer keverék, amely 30% lRS,3RS-izomert és 70% lRS,3SR-izomert tartalmaz. 12 g keveréket feloldunk etanolban és kevés étert adunk hozzá. A 8 lassan kikristályosodó vegyület, amint az NMR spektrumból kitűnik, sztérikusan tiszta és az 1 RS .SSR-p-fluor^S-hidroxi^spirofindán-l ,3 '-pirrolidin ]-l'-il)-butirofenon hidrogénfumarátja. Olvadás-5 pontja 183°. D) lRS,3RS»p-Fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indán-l,3'- \ pirrolidin]-1 '-il)*butirofenon • Az .1. példa 0) pontjában kapott anyalúgot besűrítjük, a maradékhoz 50 ml kloroformot adunk, és 50 10 ml 2 n nátriumhidroxid oldattal kirázzuk. A mosott és magnéziumszulfáton szárított kloroformos fázis bepárlása után kapott nyers lRS,3RS-p-fluor-4-(3-hidroxi - spiro[imdán-l ,3'-pirrolidin]-rif)-butirofenont kovasavgélen való kromatografálással tisztítjuk, és 15 20 ml, hidrogénkloriddal telített etanolt adunk hozzá. Kevés éter hozzáadására az lRS,3RS-izomer hidrokloridja kikristályosodik. Olvadáspontja 210-211°. A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk 20 elő: a) 200 g malonsav-dietilésztert, 144 g benzaldehidet, 14 ml piperidint, 11,7 g benzoesavat 400 ml benzolban 14 óra hosszat vízleválasztás közben visszafolyatással forralunk (fürdőhőmérséklet 130-140°, a le-25 váló víz térfogata körülbelül 25 ml). Lehűtés után 200 ml benzolt adunk hozzá, és egymás után 2 ízben 200 ml vízzel, 2 ízben 200 ml n sósavval és 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, és a benzolt rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A 30 visszamaradó benzálmalonsav-dietilésztert desztillációval tisztítjuk. Forráspontja 0,2 torr nyomáson 143-152°, és 0,1 torr nyomáson 127-134°. b) 120 g benzálmalonsav-dietilésztert, 33,6 g káliumcianidot, 1600 ml etanolt és 160 ml vizet 12—14 óra 35 hosszat 60° fürdőhőmérsékleten keverünk. Ezután jeges, vízzel lehűtjük, a kikristályosodó káliumhidrogénkarbonátot kiszűrjük, a szüredéket körülbelül 15 ml n sósavval semlegesítjük, 1 óra hosszat vízsugár szivattyú segítségével az oldaton levegőt szívatunk át, 40 az oldószert rotációs bepárlóval ledesztilláljuk, az olajos maradékot 100 ml vízzel megbontjuk, és 6 ízben 250—250 ml éterrel extraháljuk. Az éter ledesztillálása után visszamaradó 3-cián-3-fenilpropionsav-etilésztert vákuumdesztülálással tisztítjuk. Forrás-45 pontja 0,15 torr nyomáson 125—130°. c) 158 g 3-cián-3-fenilpropionsav-etilészternek és 144 g brómecetsav-etilészternek 1 liter vízmentes éterrel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 400 ml vízmentes éterben szuszpendált 42 g 50 nátriumamidot. A szuszpenzió körülbelül fele mennyiségének hozzáadása után a reakcióelegy világosbarna lesz és forrni kezd. A hozzácsepegtetés után 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, a nátriumamid feleslegét víz óvatos hozzáadásával 55 elbontjuk, az éteres oldatot 250 ml 2 n sósavval és 250 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. A visszamaradó 3 - cián-3-fenilglutársav-dietilésztert vákuumdesztillációval tisztítjuk. Forráspontja 0,08 torr nyomáson 172-175°. 60 d) 254,2 g2-cián-3-fenilglutársav-dietilészterhez 1,5 4