165127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(spiro [indán-1,3'-pirrolidin]- 1'-IL)-P- fluorbutiofenonok előállítására

165127 21 35. példa p-Fluor-4-(3- metilkarbamoiloxi-spirofindán-1,3-pirrolidin]-1 '-il)-butirofenon 3-Metilkarbamoiloxi- spiro[indánl,3'-pirrolidin]-t az 1. példa B) pontjával analóg módon reagáltatunk, és a cím szerinti vegyületet átalakítjuk hidrogénfumarátjává. Olvadáspontja 167-169° (etanol és éter elegyéből). A kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: A)56,0 g r-benzil-3-hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-t és 10,0 g metilizocianátot feloldunk 500 ml metilénkloridban. Szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olaj alakjában visszamaradó 1 '-benzil-3-metilkarbamoiloxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-t tisztítás nélkül tovább feldolgozzuk. B) 250 g A) eljárásban kapott terméket feloldunk 300 ml etanolban, és 3,0 g palládiumszén jelenlétében 50°-on és 50 att nyomáson 15 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az etanolt ledesztilláljuk, és maradékként a 3-metilkarbamoiloxispiro[indán-l,3'-pirrolidin]-t kapjuk. Az olajos terméket további tisztítás nélkül feldolgozzuk. 36. példa lRS,3RS-4<5-Klór-3-hidroxi-spiro[indán-l,3'pirrolidin]-1 '-il )-p-fluorbutirofenon 15 g 5-Klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-ol (50% 1RS.3SR- és 50% lRS,3RS-izomer diasztereomer keveréke) 200 ml dimetilformamiddal készült oldatát 18 g nátriumkarbonáttal és 23 g 2-(3-klórpropil)-2-(p-fluorfenil)-l,3-dioxolánnal 6 óra hosszat 100°-on melegítjük, majd a reakciókeveréket az 1. példa A) szakaszában leírt módon feldolgozzuk. A kapott cím szerinti nyers vegyületet RS,3SR-izomert is tartalmazó barna olaj. Éteres hidrogénklorid-oldat hozzáadására csak az ÍRS,3RS-izomer kristályosodik ki. A tiszta cím szerinti vegyület hidrokloridjának olvadáspontja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 203-206°. 37. példa lRS,3SR-4-(5-klór-3-hidroxi-spiro[indán-l,3'pirrolidin]-1 '-il]-p-fluorbutirofenon 1 RS,3SR-5 - klór - spiro [indán-1,3'-pirrolidin]-3-olt az 1. példa A) szakaszában leírt módon átalakítunk a cím szerinti vegyületté. Hidrogénfumarátjának olvadáspontja etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 154-156°. A kiindulási vegyület a 16. példában a) alatt leírttal analóg módon a következőképpen állítható elő: 5-Klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-diont nátriumbórhidriddel redukálunk. Az 5 - klór - 3 - hidroxi - spiro [indán-1,3'-pirrolidin]-5'-on közelítőleg egyenlő arányban 1RS,3SR- és 1RS.3RS-izomerekből álló, 155—180°-on olvadó diasztereomer keverék. Kloroformmal való ismételt extrahálás és metanolból való kétszeri átkristályosítás után tiszta, 22 213-216°-on olvadó lRS,3SR-5-klór-3-hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-5'-ont kapunk. Ezt lítiumalumíniumhidriddel tovább redukáljuk. 1RS,3SR - 5 -klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-ollá. 5 38. példa lRS,3RS-p-Fluor-4-(3-hidroxi-5-rrietil-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]-l '-il)-butirofenon 1 RS.3RS - 5 - Metil-spiro[indán-l ,3'-pirrolidin]-3-olt 10 az 1. példa A) szakaszában leírt módon átalakítunk a cím szerinti vegyületté. Hidrogénfumarátjának olvadáspontja 173-175°. A kiindulási vegyületet a 16. példában a) alatt leírttal analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 5-metil-15 spiro [indán -l,3'-pirrolidin]-3,5'-diont nátriumbórhidriddel reagáltatunk, az lRS,3SR-izomert eltávolítjuk a reakciótermékből, és a reakcióterméket lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. 20 39. példa lRS,3SR-p-Fluor-4-(3-hidroxi-5-metil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-r-il)-butirofenon Nyers 1 RS,3SR-5-metil-spiro[indán-1,3'pirrolidin]-3-olt (mintegy 20% lRS,3RS-izomert tar-25 talmaz) az 1. példa A) szakaszával analóg módon reagáltatunk. Az így kapott cím szerinti nyers, lRS,3RS-izomerrel szennyezett vegyülethez etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk, majd kevés étert hozzáadva a sztérikusan tiszta hidrokloridot kikristályo-30 sítjuk. Olvadáspontja 137-139°. A kiindulási anyaghoz a következőképpen juthatunk: 20 g 5-metil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin)-3,5'-dionoldatához 1 g platinaoxidot adunk, és 1 óra alatt 100 35 att nyomáson 50°-on hidrogénezzük. A katalizátorról leszűrt oldat bepárlásakor visszamaradó nyers 3-hidroxi-5-metil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin] -5'-on mintegy 80% lRS,3SR-izomert tartalmaz, és ezt a 3. példa h) szakasza szerint lítiumalumíniumhidriddel tovább 40 redukáljuk. 40. példa 1 RS ,3RS-4-(3-Acetoxi-spiro[indán-1,3 'pirrolidin]-r-il(-p-fluorbutirofenon 45 7,5 g lRS,3RS-p-fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indánl,3'-pirrolidin]-r-il)-butirofenont 15 ml piridinnel és 15 ml ecetsavanhidriddel 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakciókeveréket a 18. ' példával analóg módon feldolgozzuk. A kapott cím 50 szerinti vegyület hidrogénfumarátja etanol és éter elegyéből átkristályosítva 168-170 -on olvad. A 40. példával analóg módon állíthatók elő a megfelelő p-fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indán-l ,3'-pirrolidin]-l'-il)-butirofenonnak a megfelelő savanhidrid-55 del való reagáltatásával a következő észterek: 41. példa 1 RS ,3RS-p-Fluor-4-(3-propioniloxi-spiro [indánl,3'-pirrolidin]-r-il)-butirofenon. 60 Hidrogénfumarátjának olvadáspontja 151-152°. 11