165127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(spiro [indán-1,3'-pirrolidin]- 1'-IL)-P- fluorbutiofenonok előállítására
165127 3 portok előnyösen 1—4 szénatomosak, és elsősorban metilcsoportot képviselnek. Az a) eljárásváltozatot például úgy végezhetjük, hogy egy II általános képletű vegyületet egy Illa, illetve Illb általános képletű vegyülettel iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogénben, mint amilyen a kloroform, ciklusos éterben, mint amilyen a tetrahidrofurán vagy dioxán, kevés szénatomos alkoholban, mint amüyen az etanol, dimetilformamidban vagy acetonban, savmegkötőszer, például alkálikarbonát, mint a nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy szerves bázis, mint a piridin vagy trietilamin hozzáadásával előnyösen 50 és 150 C° közötti hőmérsékleten melegítünk. A reakcióidő 1 és 70 óra között lehet. A karbonilcsoport védőcsoportjaként például ketálokat használhatunk, amelyek alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen legfeljebb 25 C°-on és nagyobb töménységű savak nélkül lehasíthatok, például kevés szénatomos 1 vagy 2 értékű alkilalkoholok, alkiltioalkoholok vagy vegyes alkiloxotioalkoholok, adott esetben vegyes ketáljai. Előnyösen használhatók az 5—6 gyűrűtagú ciklusos ketálok, elsősorban a dioxolán. A reakció befejezése után a védőcsoport lehasítását a képződött nyers ketálokról ismert módon végezzük, például híg ásványi savval, például körülbelül 2 n sósavval, előnyösen 0 és körülbelül 25 C° között. A tioketálokat ismert módon higany(II)kloriddal bonthatjuk el. A b) eljárásváltozatot az észterezés szokásos módszerei szerint végezhetjük, például az le általános képletű vegyületeket a IVa általános képletű savanhidridekkel, illetve -halogenidekkel adott esetben iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol vagy toluol vagy ciklusos éterben, mint amilyen a dioxán, adott esetben savmegkötőszer, például alkálikarbonát, mint a nátriumhidrogénkarbonát, nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy szerves bázis, mint a piridin vagy trietilamin, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, hozzáadásával körülbelül 10 és 80 C° között reagáltatjuk, és a reakcióidő 1 és 20 óra között lehet. A c) eljárásváltozat szerint az If általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy például az le általános képletű vegyületeket a IVb általános képletű alkilizocianátokkal iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogénben, mint amilyen a metilénklorid vagy kloroform, vagy ciklusos éterben, mint amilyen a dioxán vagy tetrahidrofurán 1—50 óra hosszat körülbelül 10 és 80 C° között reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, a szabad bázisokat ismert módon átalakíthatjuk savaddíciós sóikká, és viszont. Az I általános képletű vegyületek 2 diasztereoizomer módosulatban, nevezetesen lRS,3RS-izomer és lRS,3SR-izomer alakjában fordulhatnak elő. Az előzőkben ismertetett eljárások során a vegyületek sztérikus konfigurációja nem változik, tehát sztérikusan 4 tiszta kiindulási vegyületekből sztérikusan tiszta I általános képletű vegyületeket kapunk, és diaszteroizomer keverékekből kiindulva az I általános képletű vegyületek diasztereoizomer keverékeit kapjuk. A 5 diasztereoizomer keverékek ismert módon, például a megfelelő savaddíciós sók frakcionált kristályosításával vagy kromatografálással egyes izomerjeikre szétválaszthatok. A kiindulási vegyületeket például a következő-10 képpen állíthatjuk elő: a') A II általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy V általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R! R2 és R 3 a fenti jelentésűek — hidrogenolitikusan debenzilezünk. A hidrogénezést 15 például katalizátor, előnyösen palládiumkatalizátor jelenlétében iners szerves oldószerben, például etilacetátban vagy kevés «zénatomos alkoholban, mint etanolban, végezhetjüK. b')A Ha általános képletű vegyületeket — ebben a 20 képletben Rt és R 2 a fenti jelentésűek - például úgy állíthatjuk elő, hogy VI általános képletű vegyületeket - ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek — redukálunk. A redukciót például komplex fémhidriddel, mint amilyen a lítium-alumínium-25 hidrid, iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, vagy éterben, mint amilyen a tetrahidrofurán, dioxán, dietiléter vagy dimetoxietán, végezhetjük. Egy másik eljárásváltozat szerint a VI általános képletű vegyületeket 30 először például nátriumbórhidriddel például kevés szénatomos alkoholban, mint metanolban, vagy alkohol és víz elegyében, vagy katalitikusan platinaoxid jelenlétében kevés szénatomos alkoholban Via általános képletű vegyületekké redukáljuk — ebben a 35 képletben RÍ és R2 a fenti jelentésű —, majd ezeket lítiumalumíniumhidriddel a Ha általános képletű vegyületekké redukáljuk. Az Rí és R2 szubsztituensek minőségétől és az alkalmazott redukciókörülményektől függően a re-40 dukciók során sztérikusan tiszta Via, illetve Ha általános képletű vegyületeket vagy diasztereoizomer formáik keverékét kapjuk, amelyet ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással egyes izomerjeikké szétválaszthatjuk. 45 c')Az Vb általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rj, R2 és R 4 a fenti jelentésűek - például úgy állíthatjuk elő, hogy Va általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R! és R2 a fenti jelentésűek - IVa általános képletű vegyületekkel a 50 b) eljárásváltozatban leírt módon reagáltatunk. d') Az Ve általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rt , R 2 és R 4 a fenti jelentésűek - például úgy állíthatjuk elő, hogy Va általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rí és R2 a fenti 55 jelentésűek - a c) eljárásváltozatban leírt módon IVb általános képletű vegyületekkel reagáltatunk. e')Az Va általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy VII általános képletű vegyületeket - ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek 60 - a b') eljárásváltozatban leírt módon redukálunk. 2
