165121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-karbonsavamid-származékok előállítására
165121 9 4. példa N-Metil-N- { ß-[4'-o-metoxifenil)-1 '-piperazinil]-etil} -2-n-propiltiazol-5-karboxamidés e vegyület sósavas sója. A lépés N-Metil-N- {j3-[4'-(o-metoxifenil)-l '-piperazinil]etil} -2-n-propütiazol- 5- karboxamid. 1,60 g 2-n-propil-5-karboxitiazolt 10 ml acetonban szuszpendálunk. Ehhez 1,01 g trietilaminnak 5 ml acetonnal készült oldatát adjuk. Az elegyet +4 °C-ra lehűtjük. 1,07 g klórhangyasavas etilészternek 5 ml acetonnal készült oldatát adjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet lehűtjük, majd ehhez 1,83 g4-(o-metoxifenil)-l-(j3-metilaminoetil)-piperazint tartalmazó 5 ml acetont adunk. A rendszert egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezt követően az acetont ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml metilénklorid és 5 ml víz elegyében felvesszük. A szerves fázist 10%-os káliumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz aceton-ciklohexán 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk. így színtelen kristályok formájában 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 65 °C. B lépés N-Metil-N- { /3-[4'-(o-metoxifenil)-r-piperazinil]-etilJ --2-n-propiltiazol-5-karboxamid sósavas sója. Az előző lépésben kapott termékből 1,04 g-ot 7 ml etanolban oldunk. Ehhez további 0,5 g fentivel azonos terméket adunk. Az oldathoz 1,3 ml 3,15 n etanolos sósavat adunk, majd a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. A kapott terméket izopropanolból átkristályosítva színtelen kristályok formájában 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék kloroformban és vízben oldódik, etanolban mérsékelten oldódik, éterben oldhatatlan. Op.: 185 °C. Analízis: C2 , H 3 !C1N 4 0 2 S képletre (Ms: 439,02) számított: C = 57,45%; H = 7,12%; N= 12,76%; Cl- 8,07%; S = 7,30%; talált: C = 57,1%; H = 7,1%; N = 12,6%; Cl=8.,l%; S = 7,5%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(o-metoxifneil)l-(j3-metilaminoetil)-piperazint az alábbi módon állatjuk elő: A lépés: 4-(o-Metoxifenil)-l-klóretil-piperazin sósavas só. 29,5 g 4-(o-metoxifenil)-l-hidroxietil-piperazint (amit 2 836 595 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő) 1000 ml etiléterben oldunk, ehhez 79,4 ml 3,15 etanolos sósavat adunk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, és etiléterrel mossuk. így 38 g cím szerinti vegyületet kapunk. A fentiekben előállított 38 g sósavas sót 370 ml tetrahidrotiofén-l,l-dioxidban szuszpendáljuk, ehhez 13,3 ml tionilkloridot adunk, majd az elegyet 20 percig 120 °C-on hőkezeljük. Az oldatot lehűtjük és 1 liter benzolba öntjük. A keletkező csapadékot 10 szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályositjuk. így 20,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 195 °C. Káliumkarbonátos kezeléssel kinyerhetjük a meg-5 felelő szabad bázist, amelynek olvadáspontja 36 °C. B lépés: 4-(o-Metoxifenil)-l-()3-metilaminoetil)-piperazin. 8,9 g 4-(o-metoxifenil)-l-klóretil-piperazin sósavas sót adunk 20 g 34,88%-os, vizes metilamin-oldathoz. JQ Az elegyhez keverés közben 8 ml etanolt adunk, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keverjük a reakcióelegyet és visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot lehűtjük, 5 g nátriumhidroxid ,r hozzáadása után etiléterrel extraháljuk. Az extraktumot káliumkarbonáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárga olajos maradék formájában 2,6 g 4-(o-metoxifenil)-l-(j3-metilaminoetil)piperazint kapunk, ami etanolban és etiléterben ol-2Q dódik, mérsékelten oldódik vízben; forráspontja 153°C(0,2Hgmm). Analízis: C14 H 2 3 N 3 0 képletre (Ms: 249,39) számított: N= 16,85%; talált: N= 16,5 %. 25 5. példa N- £ő-[4'-(o-Metoxifenil)-r-piperazinil]-butilJ -2-n-propiltiazol-5-karboxamid. 8,6 g 2-n-propil-5-karboxitiazolt 50 ml toluolban 30 oldunk. Ehhez 5,1 g trietilamint adunk. Az oldathoz —20 °C-on 5,5 g klórhangyasavas etilésztert tartalmazó 20 ml toluolt és 15 g 4-(o-metoxifenil)-l-(6-aminobutil)-piperazinnak 50 ml toluollal készült oldatát (3 398 151 sz. amerikai egyesült államokbeli 35 szabadalmi leírás) adjuk. Az oldatot 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot izopropiléterizopropanol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 7,5 g N-í 6-[4'-(o - metoxifenil) - 1' -piperazinilj-butilj.. 40 -2-n-propiltiazol-5-karboxamidot kapunk. Op.: 100°C. Analízis: C22 H 32 N 4 0 2 S képletre (Ms: 416,6) számított: C = 63,43%; H=7,74%; N= 13,45%; S = 7,70%; talált: C = 63,4%; H = 7,9%; 45 N=13,7%; S = 7,6%. 6. példa N- f j3-[4'-(o-Metoxifenil)-l '-piperazinil]-etil} -2-n- pro piltiazol- 5-karbo xamid. 50 40°C-on 7 g 4-(o-metoxifeml)-l-(ß-aminoetil)piperazint megolvasztunk, ehhez 6 g 2-n-propil-5-karbetoxitiazolt adunk. Az elegyet 3 és fél óra hosszat 120 °C-on nitrogénatmoszférában hőkezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre 55 hűtjük, 20 ml etilészterrel eldörzsöljük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, etiléterrel mossuk, majd izopropiléterből átkristályosítjuk. 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az 1. példa A lépésében előállított 60 termékkel azonos. 5
