165121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-karbonsavamid-származékok előállítására
165121 VIZSGÁLT ANYAGOK intravénás íntraperitoneális beadás N-metil-N- {ß-[4'-(o-metoxifenil)-r-piperazinil]-etil} -2-n-propiltiazol-5-karboxamidhidroklorid 43 mg/kg 110 mg/kg N- í ß-[4'-(o-metoxifenil> 1 '• piperazinil]-etilj -2-feniltiazol-5-karboxamid-hidroklorid oldhatat- 325 mg/kg lan Az új vegyületek hasznos gyógyszerek elsősorban a magas vérnyomás kezelésénél. A vegyületeket orálisan, perlingválisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazhatjuk. E célból a vegyületeket egyszerű vagy szublingvális tabletták, drazsék, kapszulák, injekciós oldatok, emulziók vagy kúpok formájában készíthetjük ki. Az alkalmazott dózis értéke a felhasználás módjától és az elérni kívánt gyógyászati hatástól függ; így parenterális alkalmazás esetében a hatásos dózis felnőtteknél naponta 10 és 100 mg között van, orális vagy rektális alkalmazás esetén a hatásos dózis értéke 50-500 mg/nap. A gyógyászatilag elfogadható sók között meg kell említeni a szervetlen savakkal, mint sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal vagy foszforsavval képzett sókat, a szerves savak sói közül némely karbonsavval, így ecetsavval, benzoesawal, borkősawal, fumársavval, maleinsawal, szulfonsavakkal, mint metánszulfonsawal vagy paratoluolszulfonsawal képzett sókat. A II általános képletű tiazol-5-karbonsav funkciós származékai közül elsősorban a IV általános képletű vegyes savanhidrideket, vagy a rövidszénláncú alkilésztereket említjük meg. A funkciós származékokat az ismert amid előállítási technika szerint alkalmazzuk. Abban az esetben, ha egy II általános képletű savból indulunk ki, a reakciót egy III általános képletű aminvegyülettel egy dehidratáló szer, mint diciklohexilkarbodiimid jelenlétében hőkezeléssel végezzük. Amennyiben rövidszénláncú alkilésztert alkalmazunk, a reakciót valamely III általános képletű aminvegyülettel egyszerű hőkezeléssel hajtjuk végre. A reakcióban egy IV általános képletű vegyes anhidridből is kiindulhatunk, ahol Rí jelentése a fenti és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A vegyes anhidridet úgy állítjuk elő, hogy egy Cl— COOR3 általános képletű klórhangyasavas alkilésztert egy II általános képletű tiazol-karbonsav sóval, mint a trietilamin só, reagáltatunk, majd az így kapott vegyes anhidridet oldószer, mint aceton, jelenlétében egy III általános képletű amin vegyülettel hozzuk össze. A III általános képletű aminvegyületeket ismert módon állíthatjuk elő; így az R2 szubsztituens helyében hidrogénatomot tartalmazó III általános képletű aminvegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy Hal (CH2) n _! -CN általános képletű halogénnitril-vegyületet, ahol Hal jelentése halogénatom, n jelentése a fenti, egy V általános képletű fenilpiperazinnal reagáltatunk - ahol Xi jelentése a fenti - majd a kapott vegyületet ezt követően redukáljuk. Az eljárást Mull 1f( R.P. és munkatársai írták le [J. Med. Pharm.Chem., 5,944-949(1962)]. A III általános képletű amin vegyületeket, különösen azokat, ahol R2 jelentése alkilcsoport, a megfelelő alkoholokból kiindulva állíthatjuk elő, a jc 4-(o-metoxifenil)-l-(|3-metilaminoetil)-piperazin előállításánál leírtak szerint. Az eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa ^ N- { ß [4'-(o-Metoxifenil> 1 '-piperazinil]-etil} -2-n-propiltiazol-5-karboxamid és e vegyület sósavas sója. A lépés 25 N- {j3-[4'-(o-Metoxifenil)-r-piperazinil]etilj -2-n-propiltiazol-5-karboxamid. 11,1 g 2-n-propil-5-karboxitiazolt szuszpendálunk 80 ml acetonban, ehhez 7,2 g trietilaminnak 30 ml acetonnal készült oldatát adjuk, majd az elegyet 3Q +6 °C-ra lehűtjük. Az elegyhez 8,7 g klórhangyasavas etilészter 30 ml acetonnal készült oldatát adjuk. Az elegyet keverjük, miközben a hőmérsékletet +6 és +8 °C között tartjuk. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, további 30 percig keverünk, 35 majd a képződött trietilaminhidroklorid sót szűréssel elkülönítjük. A szűrletet 8°C-rahűtjük, 11,4 g 4-(o-metoxifenil)l-(ß-aminoetii)-piperazinnak 30 írd acetonnal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 48 óra hosszat 40 állni hagyjuk. Ezt követően az acetont ledesztilláljuk, az olajos maradékot 300 ml etiléter és 20 ml víz elegyével felvesszük. Az éteres fázist 20%-os, vizes káliumkarbonát-oldattal, ezt követően vízzel mossuk, amíg a víz semleges lesz, majd magnéziumszulfáttal 45 szárítjuk. A szerves fázist beszárítjuk, a maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. így színtelen kristályok formájában 8,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op:113°C. Analízis: C20 H 2g N 4 0 2 S képletre (Ms: 388,53) 50 számított: N = 14,42%; S = 8,23%; talált: N= 14,32%; S = 8,16%. B lépés N- [0-[4'-(o-Metoxifenil)-r-piperazinil]-etilJ -2-n-propiltiazol-5-karboxamid sósavas só. 55 8,4 g N-Ij3-[4'-(o-metoxifenil)-r-piperazinil]-etil}.-2-n-propiltiazol-5- karboxamidot 43 ml etanolban oldunk. Ehhez 5 ml etanolos sósavoldatot (4,29 n) adunk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályok 60 formájában 7,4 g N-{|3-[4'-(o-metoxifenir)-r- piperazi-3
