165094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-citidin- és ditio-uridin-származékok előállítására
165094 3 4 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) 2,4-ditio-uridin-rnono-foszfátot vagy 2-tio-citidin-mono-foszfátot vagy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol m = 1, és X és R jelentése a fenti, szervetlen vagy szerves orto- vagy pirofoszfáttal reagáltatunk, mimellett a kiindulási anyagok egyikét aktivált formában használjuk fel; vagy b) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R és m jelentése a fenti, azonban az —XH csoport helyén alkilmerkapto- vagy-SO 3 Na csoport áll, H2 X általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol X jelentése a fenti —; vagy c) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R, m és X jelentése a fenti, azonban legalább egy -OH csoport észterré vagy éterré alakítva és/vagy adott esetben egy -NH2 csoport -N 3 csoporttá alakítva van jelen, szolvolizáló vagy redukáló reagenssel reagáltatunk, és adott esetben a fenti módon kapott tio-pirimidin-származékot adott esetben adenozin-, 2-tio-citidin- vagy 2,4-ditio-uridin-di- vagy -tri-foszfát jelenlétében RNS-polimerázzal reagáltatjuk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R, B és m jelentése a fenti, X jelentése kénatom és n =£ 0, oxidáló reagenssel kezelünk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyület — ahol R és m jelentése a fenti és X kénatomot jelent - -SH csoportját, adott esetben több lépésben, ammonoli záló reagens felhasználásával -NH2 csoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben valamely fenti módon kapott vegyületet a megfelelő bázissal reagáltatva fémsójává vagy ammóniumsójává alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül különösen előnyösek a gyógyászatilag alkalmazható, alkálifémekkel (pl. nátriummal, káliummal), alkáliföldfémekkel (pl. kalciummal, magnéziummal), nehézfémekkel (pl. mangánnal) vagy ammóniával képezett sók. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasználható 2,4-ditio-uridin- és 2-tio-citidin-monofoszfát ismert vegyület. Ha a fenti vegyületeket, illetve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m = 1, X és R jelentése pedig a fenti, szervetlen vagy szerves orto-, illetve pirofoszfátokkal (pl. trialkilammónium-foszfátokkal, illetve -pirofoszfátokkal) reagáltatjuk, a megfelelő di-, illetve trifoszfátokhoz (azaz olyan (I) általános képletű vegyületekhez, amelyekben m = 2 vagy 3, X és R jelentése a fenti) jutunk. A reakcióban a kiindulási anyagok egyikét aktivált formában használjuk fel. Az aktivált vegyületek pl. imidazolidátok, morfolidátok, anilidek, aktivált észterek vagy 2-piridilészterek lehetnek. Az imidazolidát-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a kiindulási anyagot 0-50 C°-on, előnyösen 20—40 C°-on karbonil-diimidazollal reagáltatjuk pl. dimetilformamid jelenlétében. A morfolidát-vegyületek előállítása során a kiindulási anyagot kondenzálószer, pl. dlciMohexü-karbodiimid vagy arilszulfonilklorid jelenlétében morfolinnal reagáltatjuk. Az anilid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a kiindulási vegyületet kondenzálószer, pl. diciklohexil-karbodiimid vagy aril-szulfonil-klorid jelenlétében anilinnel kezeljük. Az aktivált észterek közül a p-nitro-fenil-észtert említjük meg; e vegyület előállítása során a kiindulási anyagot kondenzálószer, pl. diciklohexil-karbodiimid ; vagy aril-szulfonil-klorid jelenlétében p-nitro-fenollal reagáltatjuk. A 2-piridil-észterek előállítása során a kiindulási vegyületeket kondenzálószer jelenlétében 5 2-hidroxi-piridinnel reagáltatjuk, vagy tysz-2-piridilkarbonáttal kezeljük. A reakciót előnyösen közömbös oldószer, pl. dimetilformamid, dimetilszulfoxid, piridin, acetonitril vagy terc.-butanol jelenlétében, 10 C° és 100 C° 10 közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 1—48 óra alatt végetér. A szolvolitikus bomlás elkerülése éWekében a reakcióelegyet enyhe körülmények között dolgozzuk fel. A reakcióelegyet rendszerint kroma-15 tográfiás úton (pl. dietilamino-etil-cellulózon végzett kromatografálással) dolgozzuk fel. Kívánt esetben a kapott termékeket bázisokkal vagy sókkal — pl. acetonos közegben nátriumperkloráttal — reagáltathatjuk, és így a megfelelő fémsókat, illetve ammóni-20 umsókat állíthatjuk elő. Az ammóniumsók közül különösen előnyösek a trietilaminnal, monoetanolaminnal, dietanolaminnal, trietanolaminnal vagy tri-n-butil-aminnal képezett sók. A b) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy az 25 (I) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban az -XH csoport helyén alkilmerkapto- vagy -S03Na csoportot tartalmazó vegyületeket ammóniával vagy kénhidrogénnel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, így 30 rövidszénláncú alkoholban, pl. metanolban, etanolban vagy izopropanolban, 0 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha reagensként kénhidrogént alkalmazunk, a reakciót előnyösen bázikus katalizátor, pl. trietil-35 amin, tri-n-butilamin vagy tetraetil-ammónium-hidroxid jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket a c) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban legalább egy 40 hidroxilcsoportot éter vagy észter formájában és/vagy legalább egy aminocsoport azidocsoport formájában tartalmazó vegyületeket szolvolizáló (előnyösen hidrolizáló) hatású reagenssel vagy redukálószerrel kezeljük. A kiindulási anyagokban a hidroxilcsoport 45 pl. előnyösen legföljebb 8 szénatomot tartalmazó axiloxicsoport, így formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, izobutiriloxi- vagy benziloxi-csoport, továbbá benziloxi- vagy trifemlrnetoxi-csoport alakjában lehet jelen. 50 A hidroxilcsoport szolvolitikus felszabadítását előnyösen lúgos vagy gyengén savas közegben végezzük, ugyanis erősen savas közegben a bázist a cukor-vázzal összekapcsoló C-N kötés változást szenvedhet. A reakciót előnyösen alkálifém- (pl. nátrium- vagy 55 kálium-) vagy alkáliföldfém- (pl. kalcium- vagy bárium-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarboriátok, kvaterner ammóniumhidroxid-vegyületek vagy vizes ecetsav jelenlétében —10 C° és +100 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsék-60 léten hajtjuk végre. Ha a szolvolízist igen híg (pl. 0,01 mólos) sósavoldattal, vagy közömbös oldószerrel képezett 1%-os trifluorecetsav-oldattal végezzük, a reakciót alacsony hőmérsékleten, pl. -10 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 C"-on is végre-65 hajtjuk. A szolvolízist rendszerint vizes közegben 2
