165091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa,alfa,béta,béta tetrafluor-fenetil-benzilamin- származékok előállítására
3 165091 4 jelent — alkilaminnal vagy imid-fémsóval kezeljük, és a kapott halogenid-ammóniumsót vagy imidvegyületet elbontjuk. Halogénezőszerként előnyösen N-halogén-szukcinimideket alkalmazunk; közülük legcélszerűbbnek bizonyult az N-bróm-szukcinimid. Imid-fémsóként például ftáhmid-káliumot használhatunk, míg alkilaminként előnyösen hexilamint alkalmazunk. A vegyület bontását savas hidrolízissel végezhetjük; a ftálamid-vegyületet hidrazinos kezeléssel is elbonthatjuk. d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R7 jelentése hidrogénatom, R 6 jelentése rövidszénláncú alkil-aminometil- vagy fenil(rövidszénláncú)-alkil-aminometil-csoport, R4 és R 5 jelentése hidrogénatom, és R2 és R 3 egyike hidrogénatomot, másika pedig rövidszénláncú alkil- vagy fenil(rövidszénláncú)-alkilcsoportot jelent, valamely (VI) képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatunk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol Hal halogénatomot jelent — rövidszénláncú alkil-aminnal vagy fenÜ-(rövidszénláncú)-alkil-aminnal kezeljük. Halogénezőszerként előnyösen N-halogén-szukcinimidet, célszerűen N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk. e) Az (I) általános képletbe tartozó a,a^j3-tetrafluorfenetil-izoindolinok előállítása esetén a (VIII) képletű benzil-vegyületet vagy sóját katalitikus hidrogénezéssel debenzilezzük. f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R6 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot,,, R7 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot R2 és R 3 hidrogénatomot jelent, és R4 és R 5 jelentése a fenti, valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol R6' és R 7 ' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R4 és R s jelentése a fenti — hidrolizálunk. A hidrolízist előnyösen savas közegben végezzük, azonban kromatografálás közben is végrehajtjuk. g) Végül olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R6 és R 7 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R2 , R 3 és R s jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, valamely (X) általános képletű vegyületet — ahol R6 és R 7 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — katalitikus hidrogénezéssel redukálunk. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal reagáltatva savaddíciós sókat képeznek. A sók előállítása során az (I) általános képletű amint ekvivalens mennyiségű, gyogyászatilag alkalmazható savval, például sósavval, brómhidrogénsawal, kénsawal, foszforsawal, metánszulfonsawal, izotionsawal, izotionsawal, fumársawal, ecetsavval, propionsawal, tejsavval, glükolsawal, maleinsawal, borostyánkő savval vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk. Az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racemátjaik formájában képződnek. A racemátokat önmagában ismert módon optikailag aktív izomerjeikre választhatjuk szét. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek mind a szabad bázisok, mind sóik formájában értékes gyógyászati hatást — elsősorban arrhytmia-ellenes hatást fejtenek ki. Állatkísérletek során azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagok beadása esetén biztonsággal megelőzhető az arrhytmia kialakulása olyan körülmények között is, amikor az arrthytmiás állapot 100%-os valószínűséggel bekövetkezne. Megállapítottuk továbbá, hogy a találmány szerint előállított vegyületek 5 hatására a kísérleti állatok arrhytmiás állapota felfüggeszthető, és a szívritmus normálissá válik. Az (I) általános képletű új vegyületekkel végzett farmakológiai vizsgálatokat és azok eredményeit a 18. példában közöljük. 10 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyogyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok és/vagy segédan"Yagok felhasználásával önmagában ismert módon orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyászati ké-15 készítményekké alakíthatjuk. Egyes adagolási célokra előnyösen alkalmazhatjuk az (I) általános képletű vegyületek gyogyászatilag alkalmazható sóit. A sók az ekvivalens mennyiségű bázissal azonos értékű biológiai hatást fejtenek ki. 20 A találmány szerint előállított hatóanyagok napi dózisa a kezelendő állat súlyától függően változik, és körülbelül 1,00-100,00 mg/kg lehet. Ennek megfelelően ha a hatóanyagot napi négy részletben adjuk be 10 kg testsúlyú kutyának, az állatnak egyszerre 25 2,5-250 mg, egy nap alatt összesen 10—1000 mg hatóanyagot adhatunk. Nagyobb testsúlyú állatok kezelésére, valamint a humán gyógyászatban a kezelendő egyed testsúlyának megfelelően arányosan nagyobb dózisokat alkalmazunk. A hatóanyagokat tab-30 letták, kapszulák (azonnal ható vagy nyújtott hatású készítmények), szirupok, elixirek, parenterális oldatok vagy hasonló készítmények formájában adhatjuk be. A gyógyászati készítmények egy vagy több dózisnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot, továbbá 35 a készítmény előállításához szükséges gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A kiindulási anyagok előállítását az „Előállí-40 tás"-okban, illetve a példák bevezető részeiben közöljük. 1. Előállítás 2'-Bróm-2-fenilacetofenon 45 0,42 g (0,264 g-atom) magnéziumforgácsból és 33,42 g (0,264 mól) benzilkloridból 140 ml abszolút éterben, nitrogénatmoszférában előállított benzilmagnéziumklorid-oldathoz keverés közben 12,0 g (0,066 mól) 2-bróm-benzonitril 80 ml abszolút éterrel 50 készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet jégfürdőn hűtjük, és a Grignardkomplexet cseppenként adagolt 100 ml 0,5 m citromsavoldattal elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 55 a vizes fázist hideg benzollal több részletben mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és több részletben összesen körülbelül 100 ml jéghideg 6 n sósavoldattal extraháljuk. A savas oldatokat egyesítjük, néhány órán át jégfürdőn hűtjük. A kivált 2-bróm-60 fenil-benzil-ketimin-hidrokloridot leszűrjük, 15%-ós éteres etanollal, majd abszolút éterrel mossuk, rövid ideig levegőn szárítjuk és hideg metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék 176-181 C°-on olvad. A ketimin-hidrokloridot 25 ml 3 n sósavoldatban 65 szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1,5 órán át 2
