165090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-hidrazino-béta -fenil- propionsav-származékok előállítására
165090 5 6 3. táblázat Racém, L\ és L-othidrazino-a-metil-ß-(3,4-dihidroxi-fenüj-propionsav potenciáid hatásának összehasonlítása rezerpinnel kiváltott lokomotoros gátlás és ptózis L-dopával történő antagonizálásánál A rezerpinnel A rezerpinkiváltott lokonel kiváltott Dózis motoros gátlás ptózis ellen Előkezelés* mg/kg ellen megvédett megvédett p.o. egerek száma egerek száma (a második s számjegy a vizsgált állatok száma) metocell 7/70 8/70 L-izomer + metocell 0,07 4/30 5/30 0,22 10/70 16/70 0,67 20/70 23/70 2,0 45/70 44/70 6,0 33/40 34/40 ED|o 1,2 mg/kg 1,0 mg/kg (0,5-2,9) (0,5-1,8) racemát + metocell 0,67 11/70 10/70 2,0 29/70 30/70 6,0 49/70 50/70 18,0 63/70 62/70 ED^o 2,9 mg/kg 2,8 mg/kg (2,4-2,5) (2,2-3,8) a) 1 órával az i. p. adagolt 150 mg/kg L-dopa beadása előtt b) A 150 mg/kg i. p. adagolt l-dopával kombinálva alkalmazott a-hidrazino-a-metil-ß- (3,4-dihidroxifenil)-propionsav becslés szerinti 50%-os rezerpinantagonizáló dózisa egéren. A zárójelben közölt értékek a 95%-os megbízhatósági határoknak felelnek meg. 150 mg/kg L-dopával kombinált racém, D- és L-ahidrazino-a- metil-j3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav fenti hatásokat 50%-ban antigonizáló dózisát (az EDS0 • értéket) az adatokhoz illesztett regressziós vonalak segítségével számítottuk ki. Az a-hidrazino-a-metü-j3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav D-izomerje csak igen kevéssé vagy egyáltalán n»m potenciálja az L-dopa hatását rezerpinnel kezelt egereken (EDS0 = 125 mg/kg). A racém és az L-a-hidrazino-a-metil-i3-(3,4-dihidroxi- fenil)-propionsav EDS0 -értékét összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy az L-módosulat (ED50 = 1,2 mg/kg) kb. 2,4-szer hatásosabban potenciálja az L-dopa rezerpinnel kiváltott lokomotoros gátlásra gyakorolt antagonista hatását, mint a racemát (EDS0 = 2,9 mg/kg). A rezerpinnel kiváltott ptózist az L-módosulat (ED50 = 1,0 mg/kg kb. 2,8-szer olyan erősen antagonizálja, mint a racemát (EDS0 = 2,9 mg/kg). A találmány szerinti eljárás számos foganatosítási móddal rendelkezik. Az alábbiakban vázlatosan ismertetjük a foganatosítási módokat. A találmány tárgyát képező eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az a-hidrazino-ß-fenilpropionsav-származék racemátját vagy a D- és L-izomerek egyéb keverékét rezolváljuk. A rezolválást a 5 szokásos módon valósíthatjuk meg. Azt találtuk, hogy e célból célszerű a racemátot olyan acilező szer optikailag aktív izomerjével kezelni, amelynek segítségével könnyen szétválasztható diasztereomér vegyületpárt kapunk. A szétválasztást előnyösen frakcionált 10 kristályosítással végezzük. Az elkülönített aktív terméket ezután vizes savval vagy bázissal hidrólizáljuk, s így a kívánt terméket kapjuk. Alkalmas acilezőszerre példaként a d- vagy 1-módosulatú kámforsav, kámforszulfonsav, dibenzoil-borkősav, ditoluoil-borkősav, 15 maleinsav, piroglutaminsav, metilklórhangyasav,a-metil-a-fenil-ecetsav, a-fenil-tejsav, metoxiecetsav halogenidjeit, anhidridjeit, vegyes anhidridjeit vagy az ismertetett szabad savakat említhetjük meg. Az acilezést előnyösén valamely oldószerben —70 20 — + 150 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerre példaként a vizet, metanol, etanolt, etilacetátot, dietilétert, hexánt, kloroformot vagy diklórmetánt említhetjük meg. Bizonyos esetekben oldószerként célszerűen valamely bázikus oldószert, 25 ^ piridint alkalmazhatunk, mivel egyes savhalagenidek ilyen oldószerekben gyorsabban reagálnak. Ä reakciót előnyösen -15 C° és +80 C° közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az acilezésnél képződött diasztereomér sópárt 30 könnyen elválaszthatjuk frakcionált kristályosítással, kromatografálással, vagy valamely más szokásos módszerrel. A kristályosítást adott esetben beoltassa! végezhetjük. Az oltókristály alkalmazása adott esetben igen jó hozamot biztosíthat a frakcionált krisíá-35 lyosításnál. Az elkülönített diasztereomért az acilcsoport eltávolítására hidrólizáljuk. A hidrolízist célszerűen vizes savban vagy bázisban, mérsékelt körülmények között végezzük. Ha a molekulában további szubsztituens, 40 így 3,4-dimetoxicsoport van jelen, akkor e csoportokat adott esetben egyidejűleg szintén hidroiizálhatjuk. Ismeretes olyan eljárás is, ahol a kiindulási anyag 3 és 4 helyzetben benziloxi-csoportot tartalmaz. E csoportok hidrolízise azonban általában csak erélyesebb 45 körülmények között megy végbe. A hidrolízist előnyösen 75—165 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha egyidejűleg a 3,4-dimetoxi- vagy 3,4-dibenziloxi-csoportot is hidrolizálni kívánjuk, akkor a hidrolízist előnyösen 100-165 C° közötti hőmér-50 sékleten tömény halogénhidrogénsav segítségével végezzük. Ha a fenti szubsztituensek a molekulában nincsenek jelen, a hidrolízist célszerűen kevésbé erélyes körülmények között végezzük. A racém termék rezolválását különböző optikailag 55 aktív bázisok segítségével is megvalósíthatjuk. Optikailag aktív bázisokként például a-fenil-etilamint, brucint, sztrichnint, efedrint, kinint, kinidint, cinchonint, cinchonidint vagy morfint használhatunk. Ezek a bázisok a karboxilcsoporttal reagálnak és diasztereo-60 rnér sópárt képeznek. A sópárt frakcionált kristályosítással választhatjuk szét. Azt találtuk, hogy lehetséges a racém elegy rezolválása közvetlenül az a-hidrazino-propionsavból, vagy annak valamely acetil-, formil-, trifluoracetíl- vagy 65 benzoil-származékából kiindulva, optikailag aktív 3
