165090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-hidrazino-béta -fenil- propionsav-származékok előállítására
165090 7 8 acilező- vagy bázikus, sóképző reagens alkalmazása nélkül is. A frakcionált kristályosítást folyamatosan is megvalósíthatjuk. Ekkor a racém elegyből 60—100 C° hőmérsékleten, esetleg adott esetben ennél alacso- 5 nyabb hőmérsékleten telített oldatot készítünk, s ehhez annyi sóképző savat adunk, hogy a racém elegy 0—20%-a só formájában legyen jelen. A telített oldatot szűrjük, a szűrletet beoltjuk a kívánt enantiomorffal, majd 5—40 C° hőmérsékletre hűtjük le. Ha 10 az eljárást folyamatosan valósítjuk meg, akkor a racém elegy oldására a frakcionált kristályosítás anyalúgját használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket egy másik eljárásváltozat szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) 15 általános képletű a-ureido-ß-fenil-propionsav-szarmazékokat — ahol Rj, R2, R4 jelentése a fenti — halogénező reagenssel, és egy bázissal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen 0-125 C° hőmérsékleten, vizes közegben valósítjuk meg. A fenti célra alkalmas 20 halogénezőszerre példaként a brómot, jódot vagy klórt említjük meg, de erre a célra használhatunk hipoklórossavat, valamely alkáli-hipokloritot, valamely N-halogén-amidot, így N-klór-acetamidot, N-klór-szukcinimidet, N-klór-kaprolaktámot, 25 N-klór-karbamidot, N-klór-hidantoint, illetve e vegyületek N-bróm- és N-jódanalógjait. Az említett halogénezőszereket adott esetben vizes bázissal együtt alkalmazhatjuk. A fenti reakcióban alkalmazható halogénezőszerek némelyike vizes elegyben nem stabil. Ilyen 30 anyagokra példaként a piridinium-perbromidot és az alkilhipokloritokat, így a terc-butií-hipokloritot említhetjük meg. E szereket éppen ezért előnyösen valamely közömbös oldószerben, így dioxánban, hexánban, kloroformban, széntetrakloridban vagy valamely 35 alkoholban alkalmazzuk; a reakcióelegybe később adott esetben vizes bázist adagolhatunk. Alkalmas bázisokra az alábbi példákat sorolhatjuk fel: alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kalciumhidroxid, líti- 40 umhidroxid, rubidiumhidroxid, céziumhidroxid, báriumhidroxid, továbbá e fémek karbonátjai és egyéb bázisos sói. Bázisként alkalmazhatunk ammóniumhidroxidot, továbbá alifás, aromás és heterociklusos aminokat is, például trietüamint, N,N-dietilamüint. 45 N,N,N',N'-tetraetil-etiléndiamint, piridint, pikolint, lutidint, kollidint, vagy egyéb tercier szerves aminokat. A (II) általános képletű ce-ureido-vegyület és a halogénezőszer reakciója során melléktermékként kis 50 mennyiségű keton képződhet. Ez utóbbi vegyület reagál a reakció főtermékeként előállított hidrazinvegyülettel, aminek következtében a reakció hozama csökken. Ennek elkerülése végett szükség esetén kis mennyiségű hidrazin-hidrátot adunk a reakcióelegy- 55 hez. A hidrazin-hidrát könnyebben reagál a ketonnal, mint a végtermék, és elfogyasztja a nem kívánatos ketont. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj és R2 egyaránt hiroxilcsoportot jelent, a (III) 60 általános képletű vegyületek hidrolízisével is előállíthatjuk. Ez utóbbi képletben R3 és R 6 hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, R4 jelentése a fenti, R8 karboxil- vagy nitrilcsoportot jelent, míg R 7 -NH-NH2 vagy -NH-NHX képletű csoportot je- 65 lent, ahol X 1—6 szénatomos alkanoilcsoport lehet, amely adott esetben fenoxi-szubsztituenst hordozhat, és a fenoxi-szubsztituens gyűrűjéhez adott esetben legalább egy, előnyösen két 1—4 szénatomos alkflcsoport kapcsolódhat. A hidrolízis körülményei a szubsztituensek jellegétől függően változnak; a hidrolízist azonban általában -50 C° és +200 C° közötti, előnyösen 90 C° és 165 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös a savas közeg, illetve a savkatalizátor alkalmazása. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa A) 45 g DL-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazinopropionsavat 45 C°-on feloldunk 115 ml 1 n sósavoldatban. A telített oldatot szűrjük, és 45 C°-on 5 g L - a - ( 3,4 - d ihidroxi-benzil)-a-hidrazino-propionsawal oltjuk be. A telített oldatot 35 perc alatt 25 C°-ra hűtjük, és 1 órán át állni hagyjuk. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, 2 X 15 ml vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. A kapott anyag l-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazino-propionsav, op.: 208 C° (bomlás közben). B) Az előző lépés anyalúgját 5 g DL-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazino-propionsawal egyesítjük, majd 45 C°-ra melegítjük és megszűrjük. A telített oldathoz 4 g D-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazino-propionsavat adunk, majd 1,5 óra alatt 25 C°-ra hűtjük. A kikristályosodott anyagot a fentiek szerint különítjük el. C) A B) lépés anyalúgjához az A) pontban leírt módon 5 g DL-a(3,4-dmidroxi-benzii)-a-hidrazinopropionsavat adunk. Ilyen módon L-a-(3,4-dihidroxibenzü^-hidrazino-propionsavat kapunk. Ezzel a folyamatos eljárással a bemért racém elegy L-izomer-tartalmát gyakorlatilag kvantitatív hozammal különíthetjük el. 2. példa Lombikba („A") 195 ml 0,1 n sósavat és 19 g DL-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazino-propionsavat adagolunk be, majd az elegyet vízfürdőn 45 C°-ra melegítjük, és a továbbiakban ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az „A" edényből szűrőn keresztül cső vezet ki, amely két másik lombikba vezet („B" és „C"). 12 g DL-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazino- propionsavat 25 C°-on feloldunk 230 ml 0,1 n sósavoldatban. Az oldatból szűréssel eltávolítjuk a szilárd részecskéket, majd 115 ml oldatot a „B", 115 ml oldatot a „C" edénybe töltünk. Eközben a „B" és „C" edényekben a hőmérsékletet 25 C°-on tartjuk. A „B" edénybe 1,35 g L-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazino-propionsavat, a „C" edénybe 1,35 g D-a<3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazino-propionsavat adagolunk be. Az „A" edényben levő oldatot 2 ml/perc sebességgel átnyomatjuk a „B" és „C" edényekbe; ez utóbbi edényekbe tehát a folyadék 1 ml/perc sebességgel lép be. A „B" és „C" edények az „A" edénybe vezető túlfolyócsővel vannak ellátva. Az „A" edénybe szabályos időközönként DL-racém keveréket adagolunk, s így az oldat telítettségét fenntartjuk. A D- és L-izomereket rendszeresen eltávolítjuk, és szükség esetén oltókristályt adagolunk az elegybe. Ha a D- és L-izomer eltávolításáról gondoskodunk, a fenti beren-4
