165089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-(CISZ-1,2-epoxipropil)- foszfonsav és síi előállítására
5 165089 6 hogy a cisz-propenilfoszfonsav(+) és (—)-a-feniletilamin sóinak keverékét epoxidáljuk, pl. nátriumvolframát jelenlétében hidrogénperoxiddal. A (cisz -l,2-epoxipropil)-foszfonsav diasztereomerjeinek keverékét ezután elkülönítjük a reakcióelegyből és a 5 találmány szerinti módszerrel izoláljuk. A fentiekben már utaltunk arra, hogy a találmányban leírt eljárás szakaszosan kivitelezhető egy vagy több egyedi diasztereomer izolálása céljából. Az előnyös foganatosítási mód szerint azonban a 10 diasztereomerek elválasztását az 1., 2., 3. és 4. ábrákon vázolt módon félfolyamatosan vagy folyamatosan végezzük. Az 1. ábrán ismertetett eljárás szerint folyamatosan dolgozunk és a diasztereomereket az A tartály- 15 ból a B keverőtartályba visszük át, amely a diasztereomerek szuszpenzióját tartalmazza és ahol a szuszpenzió hőmérsékletét beállítjuk. A telített oldatot ezután C és C szűrőkön, D és D' hőkicserélőkön keresztül az E és E' kristályosítókba továbbítjuk, ahol az oldatot 20 az izolálni kívánt diasztereomer kristályaival beoltjuk a G és G' tartály felhasználásával. Az oldatot az E és E' kristályosítókba a kristályos diasztereomerek kiválása céljából állni hagyjuk, a kristály-szuszpenziót ezután F és F' szűrőkön átszűrve a kristályos diaszte- 25 reomereket elválasztjuk és kinyerjük. A szűrőkről származó anyalúgokat a B keverőedénybe visszavisszük, amelyhez folyamatosan friss diasztereomereket adagolunk. A fenti műveleteket addig folytatjuk, míg az összes izolálni kívánt sztereoizomer kinyer- 30 hető. Az előbb ismertetett eljárásnak megfelelően az a-f enüetüamin-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonát diasztereomerek keveréke folyamatos módon elválasztható, ha az E és E' kristályosítókba (+)-a-feniletil- 35 amin-(—)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonátot és (—)-a-feniletilamin- (+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonátot adunk oltóanyagként. Alternatív módon a találmány szerinti eljárás további kiviteli módja értelmében a 2. ábrán ismer- 40 tetett módszert is alkalmazhatjuk. Eszerint a diasztereomerekből a B oldótartályban oldatot készítünk, ezt C szűrőn átszűrjük és a hőmérsékletet a D hőkicserélőben beállítjuk. Az oldatot innen az E kristályosítóba továbbítjuk, amelyet a G tartályból 45 vett kristályos diasztereomerrel beoltunk. Az E kristályosító belső F szűrővel van ellátva, amelyen keresztül az anyalúg az E' kristályosítóba továbbítódik, ahol egy kristályos diasztereomerrel beoltva a második diasztereomert az F' szűrőn nyerjük ki, míg az 50 anyalúgokat a B oldótartályba vezetjük vissza recirkuláltatás céljából. Egy további kiviteli mód értelmében az eljárás a 3. ábrán ismertetett módon is folyamatosan kivitelezhető. Az utóbbi szerint a diasztereomerek oldatát a B 55 oldótartályban készítjük, C szűrőn átszűrjük, majd D hőkicserélőn átvezetve a hőmérsékletet a kívánt kristályosításnak megfelelő hőmérsékleti értékre állítjuk be. Az oldatot ezután az E kristályosító oszlopon vezetjük át, ahol a kívánt diasztereomer kristályaival 60 beoltjuk, ezt a G tartályból vesszük. Az oldat átfolyási sebességét az oszlopon keresztül úgy szabályozzuk, hogy kellő tartózkodási időt biztosítson az összes izolálni kívánt diasztereomer kikristályosításához. A terméket ezután az F szűrőn kinyerjük, míg az 65 anyalúgokat a B oldótartályba visszavezetjük. Az E oszlopot ezt követően fölasználhatjuk a másik diaszteromer kinyerésére is vagy erre a célra folyamatos módszer esetén egy másik oszlopot állítunk a folyamatba a 2. ábrához hasonlóan. A 4. ábrán vázolt módszert a 10. kiviteli példában részletesebben ismertetjük: 1. példa 3 g (±)-a-feniletilamint és 3,4g(±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat 100 ml izopropanol-víz keverékben (60/40 súlyarányú keverék) 30 C°-ra felmelegítjük és szűrjük. A kapott szűrletet 10 C°-ra lehűtjük és kristályos (+)-a-feniletilamin-(-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav kristályaival beoltjuk. Az oldatot ezután 30 percig 10 C°-on keverésben tartjuk, végül szűrjük. A szűrt terméket 30 C°-on jcákuumban megszárítjuk, így 1,67 g (5 2%-os hozam) ,(+)-a-feniletilamin-(—)-(cisz-1,2-epóxipropil)-foszfonsavhoz jutunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]25 -2,6°. (C = 5%, víz). 1 J 405 Az anyalúgokat 10 C°-ra hűtjük és (-)-a-feniletilamin-(+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav kristályaival beoltjuk, majd 30 percig 10 C°-on keverésben tartjuk. A kapott kristályos szuszpenziót szűrjük és a szilárd terméket vákuumban 30 C°-on megszárítjuk. 1,5 g (47%-os hozam) (—)-a-feniletilamin-(+)-cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavhoz jutunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]2S + 2,6°. (C = 5%, víz). 1 J 40S 2. példa 3,18 g (-) a-feniletilamin, 3,18 g (-t-)-a-feniletilamin és 7,24 g (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav 200 ml etanol-víz elegyben (80/20 súlyarányú keverék) képzett oldatát 25 C°-on szűrjük és a kapott oldatot 20 C°-ra lehűtjük. A lehűtött oldatot (+)-a-feniletilamin-(-)-(cisz-l,2-epoxipropil)foszfonsav kristályaival beoltjuk, 30 percig 20 C°-on keverjük, majd leszűrjük. A kristályos terméket 35 C°-on vákuumban megszárítjuk, amikor 1,75 g (26%-os hozam) (+)- a-feniletilamin-(-)-)cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavhoz jutunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]25 -2,6°.(C = 5%,víz). 3. példa 250 ml dimetilformamid-víz (80/20 súlyarányú keverék) keverékhez 3,74 g(±)a-feniletilamint és 4,26 g (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat adunk. A kapott oldatot 25 C°-ra felmelegítjük, majd leszűrjük. A szűrletet (+)-a-feniletilamin-(—)-(cisz-l,2-epoxipropil)- foszfonsav kristályaival beoltjuk és 18 C°-ra lehűtjük. Az elegyet 30 percig előbbi hőmérsékleten keverjük, az oldatot leszűrjük, amikor 1,28 g (32%-os hozam) (+)-a-feniletilamin-(-Kcisz-l ,2-epoxipropil)foszfonsavhoz jutunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [<*]" -2,8°.(C= 5%, víz). 3
