165062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,8-dihidroxi-2-merkapto-6-merkapto- vagy -alkiltio-pirimido [5,4-d]pirimidin előállítására
165062 Megjegyzés: A kéntartalmat a szilárd termék elemzésével határoztuk meg. Az elemzés előtt a reakcióelegyet folyékony állapotban vízzel mostuk a reagálatlan ammóniumrodanát eltávolítása érdekében. Ha a reakciót 175 °C-nál magasabb hőmérsékleten végezzük, igen heves bomlási reakciók lépnek fel, és a termék kéntartalma 15%-nál kisebb lesz, vagy nagymértékben szennyezett terméket kapunk. 2. Az előző reakciót kénhidrogénnel telített oldatban, zárt csőben hajtjuk végre; a kiindulási anyagok mennyisége az előző értékek 20%-a. Az eredményeket a II. táblázatban ismertetjük. II. táblázat Hőmérséklet C° Idő óra Hozam mg % Termék kéntartalma, % (számított: 24,64) Megjegyzés 130 0,5 100 38 20,96 Kiindulási anyag még észlelhető 130 50 20,06 Kiindulási anyag még észlelhető 125 48 20,22 Kiindulási anyag még észlelhető 3. 1,00 mg 2-metiltio-4-hidroxi-5-amino-pirimidin-6-karbonsavamidot 380 mg ammóniumrodanáttal vagy 380 mg tiokarbamiddal (10 mól fölösleg) reagáltatunk. Az eredményeket a III. táblázatban közöljük. III. táblázat Hőmérséklet, C° Eredmények 130 Reakció egyáltalán nem zajlik le 150 Reakció egyáltalán nem zajlik le 170 Részleges reakció 190 A termék kéntartalma igen alacsony (22,64% helyett csak 17,15-17,87%) A kísérletek alapján megállapítottuk, hogy a fenti eljárással a zárólépés csak kb. 30%-os hozammal megy végbe. Következésképpen oxálecetsavészterből kiindulva 30%-osnál lényegesen kisebb összhozammal állítható elő tiszta 4,8-dihidroxi-2,6-dimerkapto-pirimido[5,4-d ]pirimidin. Az ismert eljárásokat az (A), ill. (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A képletben Rj, R2 és R 3 rövidszénláncú alkilcsoportot és X halogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárást - a kiindulási anyag előállításával együtt a (C) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben Rj, R2 és R 3 rövidszénláncú alkilcsoportot és X halogénatomot jelent. Ismert, hogy a (II) általános képletű oxálecetsavészterek és a (III) általános képletű S-(rövidszénláncú)-alkil-izotiokarbamidok reakciójával 2<rövidszénláncú)-alkiltio-4-hidroxi-pirimidin-6-karbonsav állítható elő. Nem volt azonban előre látható, hogy ha a reakciót ammónia jelenlétében végezzük, közvetlenül a (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az 1093 801 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás 30 szerint a pirimido[5,4-d]pirimidin-gyűrűt 2-merkapto(vagy rövidszénláncú alkiltio)-4-hidroxi-5-amino-pirimidin-6-karbonsav vagy reakcióképes származéka és monotio-vegyület, pl. ammóniumrodanát vagy tiokarbamid reakciójával alakítják ki. Az ismert eljá-35 rás során azonban nagymennyiségű melléktermék képződik, és — amint az I—III. táblázatok adataiból látható - a termék enyhe reakciókörülmények között nem állítható elő nagy hozammal és megfelelő tisztaságban. 40 Az sem volt előre látható, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójával a pirimido [5,4-d]pirimidin-gyűrű enyhe reakciókörülmények között — azaz szerves oldószeres közegben - is kialakítható. 45 A fentiek szerint tehát a (II) általános képletű oxálecetsavészterekből kiindulva, jó - kb. 30%-os — összhozammal állítható elő (I) általános képletű vegyület, így a találmány szerinti eljárás ipari szempontból rendkívül értékes. A szintézis egyes lépései 50 meglepőek és nem voltak előre láthatók. További előnyt jelent, hogy az (I) általános képletű 4,8-dihidroxi-2,5-dimerkapto-pirimido[5,4-d] pirimidinből nagy hozammal állítható elő Dipyridamole (lásd pl. a 2 003 043 sz. NSZK-beli közzétételi 55 iratot). Az NSZK-beli közzétételi iratban ismertetett eljárás legnagyobb hátránya az volt, hogy a kiindulási anyag ipari méretekben nem volt előállítható. Találmányunk szerint ezt a problémát oldjuk meg, és így biztosítjuk a Dipyridamole gazdaságos előállításának 60 lehetőségét. 3
