165062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,8-dihidroxi-2-merkapto-6-merkapto- vagy -alkiltio-pirimido [5,4-d]pirimidin előállítására
165062 7 A következőkben a találmány szerinti szintézis egyes lépéseit ismertetjük. 1. lépés: A szintézis első lépésben a (II) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségű, vagy fölöslegben vett (III) általános képletű S-(rövidszénláncú)-alkil-izotiokarbamidokkal reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy hűtés közben, előnyösen 5 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, ammónia jelenlétében hajtjuk végre. Reakcióközegként pl. 5-28%-os, előnyösen 10-15%-os vizes ammóniaoldatot alkalmazhatunk. A képződött (IV) általános képletű vegyületek a reakcióelegy megsavanyítása után kristályos formában válnak ki. A kivált kristályokat elkülönítjük és közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. Kívánt esetben a kristályos terméket átkristályosítással vagy más módszerrel tisztíthatjuk. 2. lépés: A (IV) általános képletű vegyületek halogénezését ismert módon hajtjuk végre. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket jégecetben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióba ekvimoláris mennyiségű brómot vagy klórt vezetünk, majd a reakcióelegyet előnyösen 50—100 °C-ra melegítjük. A képződött (IV) általános képletű vegyületek hűtés hatására kristályosodnak. A kapott kristályokat elkülönítés után közvetlenül felhasználhatjuk a következő lépésben. Kívánt esetben a kristályos terméket átkristályosítással vagy más módon tisztíthatjuk. 3. lépés: A (IV) általános képletű vegyületek aminálását ismert módon hajtjuk végre. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket rézpor jelenlétében, melegítés közben (előnyösen 90—100 °C-on) fölöslegben vett ammóniával reagáltatjuk. Reagensként előnyösen vizes ammóniaoldatot használunk. A képződött (V) általános képletű vegyületeket pl. a következőképpen kristályosítjuk: a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, vizes ammóniaoldatban oldjuk, és az oldatot előnyösen kb. pH = 6 értékre savanyítjuk. Az elkülönített csapadékot közvetlenül is felhasználhatjuk a következő lépésben, kívánt esetben azonban a terméket pl. átkristályosítással tisztíthatjuk. 4. lépés: A pirimido-pirimidin-gyűrűrendszer kialakítása, tehát a találmány szerinti reakció során az (V) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, pl. piridinben, dimetilformamidban vagy alkoholban az ekvimolárisnál nagyobb mennyiségű (egyes esetekben tízszeresnél is nagyobb fölöslegben vett) (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 10—20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 8 A képződött (V) általános képletű vegyületeket ismert módon, pl. betöményítéssel, extrakcióval, átkristályosítással stb. különítjük el. A reakcióban (VI) általános képletű vegyületként 5 xantogénsav-származékokat, így metil- vagy etil-xantogenátot, szabad vagy helyettesített ditiokarbamidsavakat, így N,N-dietiltiokarbamidsavat, tritiokarbonsavszármazékokat, pl. tritiokarbonsavésztereket és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A felsorolt rea-10 genseken kívül ditiohangyasavat is felhasználhatunk. A ditiovegyületek reakcióképes származékait is alkalmazhatjuk. Reagensként előnyösen a fent említett ditio- vagy tritiovegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal, pl. alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel 15 vagy szerves aminvegyületekkel képezett sóit alkalmazzuk. A sók közül példaként a nátrium-, kálium- és aminsókat említjük meg. A ditio- vagy tritiovegyületek helyett olyan reagenseket is felhasználhatunk, amelyek a reakciókörülmények között ditio- vagy 20 tritiovegyületeket képeznek. Ilyen reagensek pl. a következők: széndiszulfid és káliumhidroxid elegye, melyből rövidszénláncú alkohol jelenlétében xanto genátok képződnek, vagy széndiszulfid és ammónia (vagy valamely amin) elegye, amelyből a felhasznált 25 oldószerben helyettesítetlen vagy helyettesített ditiokarbamidsavak képződnek. 5. lépés: A szintézis utolsó lépésben az (V) általános 30 képletű vegyületek és fölöslegben vett alkálifém-hidrogénszulfid, pl. nátrium-hidrogénszulfid elegyét szerves oldószerben, pl. etilénglikolban előnyösen kb. 180 °C-on reagáltatjuk. A képződött (I) általános képletű vegyületet is-35 mert módszerekkel, pl. betöményítéssel, extrakcióval vagy átkristályosítással különíthetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a 4. és 5. lépés sorrendjét felcseréljük, azaz a rövidszénláncú alkilcsoport lehasítását a pirimidopirimidin-gyűrűrendszer kialakítása 40 előtt hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 45 1. összehasonlító példa 50 ml 14%-os vizes ammóniaoldathoz jéghűtés közben 5,0 g oxálecetsav-etil-metilészter nátriumsót adunk, és az elegyet 1 órán át jéghűtés közben keverjük. A kapott oldathoz 3,8 gS-metil-izotiokarb-50 amid-szulfátot adunk, és a reakcióelegyet jéghűtés közben további 3 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégecettel pH=4—5 értékre savanyítjuk, majd egy ideig állni hagyjuk. A kivált fehér, kristályos, porszerű 2-metiltio-4-hidroxi-pirimidin-6-karbonsavamidot le-55 szűrjük és kevés vízzel mossuk. 2,9 g (61 %) 270-272 °C-on olvadó terméket kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után 276 °C-on olvad. Elemzés C6 H 7 N 3 0 2 S képletre: számított: N =22,69% S =17,31%; 60 talált: N =22,82% S =17,10%. 4
