165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

165057 19 niát egy éjjelen át elpárologtatjuk és szervetlen sókat leszűrjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat 200 ml etanolban oldjuk és a kapott oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűléskor l,3-dihidro-7-( 2 - me til-1,3-dioxolán-2-ii)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on válik ki színtelen prizmák alakjában. O.p.: 250-252 C°. Kitermelés: 74%. 161 mg (0,50 millimól) l,3-dihidro-7-(2-metil-l,3-dioxolán- 2-il)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 1,5 ml 6 n sósav oldatát 3 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot 10 ml vízzel hígítjuk és vizes káliumhidroxid-oldattal pH = 7-8 értékre állítjuk be. Metilénkloridos extrakció és éteres kristályosítás után színtelen prizmák alakjában 7-acetil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p.: 192-193 C°. Kitermelés: 120 mg. A fent ismertetett eljárással analóg módon 1,3-dihidro-7<2-etil-1,3-dioxolán-2-il)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onból 1,3-dihidro-5-fenil-7-propionil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (gyengén sárga prizmák, o. p.: 172—174,5 C°, éteres kristályosítás után), 1,3--dihidro -7 - (2-propil-1,3-dioxolán-2-il)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onból 7-butiril-l,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont, és l,3-dihidro-7-(2-butil-1,3-dioxalán- 2-il)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-oriból l,3-dihidro-7-pentanoil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont(o.p.: 111—112,5 C° éter/pentán elegyből történő kristályosítás után gyengén sárga prizmák) állítunk elő. B) 41,7 mg (0,36 mól) cinkklorid és 175 ml (1,52 mól) benzoilklorid 140 C°-ra melegített oldatához részletekben (üvegpohárból) keverés közben 29,1 g (0,24 mól) p-etil-anilint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 210-220 C°-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hőmérsékletet 140 C°-ra csökkentjük, majd a fölös mennyiségű benzoilkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióelegyet lehűtés nélkül 140 C°-on óvatosan 100 ml 6 n sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet keverés közben 20 órán át 140—160 C°-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 300 ml metilénkloriddal majd kb. 300 ml vízzel elegyítjük. A reakcióelegyet teljes oldódásig keverjük. A vizes réteget metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat 3 n sósavval, majd 3 n nátriumhidroxidoldattal végül vízzel alaposan mossuk. Az oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és a metilénkloridot ledesztilláljuk. Sötét gumiszerű termék alakjában 2-amino-5-etil-benzofenont kapunk, melyet 500 g aluminiumoxidot (aktivitás I) tartalmazó oszlopon kromatografálunk. 10% étert tartalmazó benzoléter eleggyel való eluálás után gumiszerű termék alakjában 2-amino-5-etil-benzofenont kapunk (vékonyrétegkromatogramm szerint egyetlen folt) mely petroléteres kristályosítás után gyengén sárga 54-^56 C°-on olvadó lemezkéket képez. Kitermelés: 38,0 g. 20 90,0 g (0,4 mól) 2-amino-5-etil-benzofenon és 400 ml benzol oldatához 84 ml (91,0 g, 0,8 mól) ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 5 reakcióelegyet hűtés közben vákuumban félszilárd maradékká pároljuk be. Az etilacetátos oldást és bepárlást megismételve sötétbarna szilárd maradékot kapunk. Többszöri etanolos átkristályosítás után halvány barna színű amorf 2-acetamido-5-etil-benzofe-10 nont kapunk. O.p.: 109-1104

5 C°. Többszöri etanolos átkristályosítás után 112—113,5 C-on olvadó színtelen tűket kapunk. Kitermelés: 56,0 g. Háromliteres 3 nyakú lombikba 5,0 g (125 millimól) magnéziumoxidot, 170 ml (250 millimól) 15 tömény salétromsavat és 2 liter vizet mérünk be. Az oldathoz 13,3 g (50 millimól) 2-acetamido-5-etil-benzofenont és 19,5 (125 millimól) káliumpermanganátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60 C°-on keverjük, majd jéggel lehűtjük és a mangándioxidot 20 kéndioxid-gázárammal történő redukcióval feloldjuk. A visszamaradó gyengén sárga szilárd terméket elválasztjuk, vízzel mossuk, majd etanolból kétszer átkristályosítjuk. Színtelen 115—116 C°-on olvadó tűk alakjában 2-acetamido-5-acetil-benzofenont kapunk. Kiter-25 melés: 6,2 g. 5,6 g (20 millimól) 2-acetamido-5-acetil-benzofenonnak 100 ml etanollal képezett oldatához 100 ml (0,2 mól) 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 3 órán át forraljuk. Lehűlés után gyengén sárga kristályok alakjában 5-acetil-2-amino-benzofenon válik ki. A kristályokat elválasztjuk és etanollal mossuk. Benzol-petroléter elegyből történő átkristályosítás után sárga prizmák alakjában 5-acetil-2-aminobenzo-35 fenont kapunk. O.p.: 153-154,5C°. Kitermelés: 3,5 g. 7,2 g (30 millimól) 2-amino-5-acetil-benzofenonnak 100 ml benzollal képezett oldatához 12,06 g (60 millimól) brómacetilbromidot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után jéghideg alkálifémhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga szilárd terméket kapunk. Benzol-petroléter 45 elegyből történő átkristályosítás után amorf sárga 5 - acetil - 2-(alfa-bróm-acetamido)-benzofenont kapunk. O.p.: 118—120 C°. A termék átkristályosítás után vörös színű hexagonális prizmákat képez. Kitermelés: 7,8 g. 50 Hasonlóképpen 2-amino-5-acetil-benzofenon és meziloxiacetilklorid reakciójával 5-acetil-2-(alfa-meziloxi-acetamido)-benzofenont állítunk elő. Hasonlóképpen 2-amino-5-acetil-benzofenon és toziloxiacetilklorid reakciójával 5-acetil-2-(alfa-toziloxi-55 -acetamido)-benzofenont állítunk elő. 3,0 g (8,4 millimól) 5-acetil-2-)alfa-bróm-acetamido)-benzofenon és 120 ml metanol oldatához egyszerre 1,08 g (16,8 millimól) nátriumazidot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át gőzfürdőn melegítjük. 60 Lehűlés után gyengén rózsaszín mikroprizmák alak-10