165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 21 jában 5 -acetil-2-(alfa-azido-acetamido)-benzofenon válik ki. Etanolos átkristályosítás után a termék 144-145 C°-on olvad. Kitermelés: 2,0 g. Az említett eljárással analóg módon 5-acetil-2-{alfatoziloxi-acetamido)-benzofenon vagy 5-acetil-2-{alfameziloxi-acetamido)-benzofenon és nátriumazid reakciója útján 5-acetil-2-(alfa-azido-acetamido)-benzofenont állítunk elő. 2,0 g (6,2 rnillimól) 5-acetíl-2-(alfa-azido-acetamido)-benzofenon és 125 ml tetrahidrofurán oldatához 350 mg 10%-os palládiumszén katalizátort adunk. A reakcióelegyet 2 órán át hidrogénezve 5-acetil-2-glicil-amino-benzofenont kapunk. A katalizátort Celite-n való átszűréssel eltávolítjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott gyengén sárga maradékot 125 ml etanolban oldjuk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt le desztilláljuk és a visszamaradó olajat benzolpetroléter elegyből kristályosítjuk. Gyengén sárga por alakjában 7-acetil-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 184-186,5 C°. Kitermelés: 1,2 g. E vegyületet a következőképpen előállíthatjuk: 2,4 g (6,8 rnillimól) 5-acetil-2-(alfa-bróm-acetamido)-benzofenon és 10 ml metilénklorid oldatát keverés közben szárazjeges-acetonos fürdőben 25 ml folyékony ammóniával —78 Cö -on kezeljük. 5-acetil-2-glicilamino-benzofenont kapunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd a szárazjeges hűtőt eltávolítjuk és a folyékony ammóniát elpárologtatjuk. A metüénkloridos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot — mely 5-acetil-2-glicilamino-benzofenont tartalmaz — 40 ml etanolban oldjuk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanol ledesztiUálása és a maradék benzol-petroléter elegyből való átkristályosítás után sárga por alakjában 7-acetil- 1,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 470 mg. A fenti eljárással analóg módon 7-acetil-5-fenil-1,3,4,5 - tetrahidro - 2H-1,4-benzodiazepin-2-onból 7-(l -hidroxi-etil) - 5-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (éter-pentán elegyből való kristályosítás után 159—161 C°-on olvadó színtelen szilárd anyag) állítunk elő. 2. példa 2,96 g(10 rnillimól) 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 570 mg (15 rnillimól) nátriumbórhidrid 100 ml etanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet 800 ml víz és 800 ml metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék éteres kristályosítás után gyengén sárga szilárd anyag alakjában 5^2-fluor-fenil)-l,3-dihidro- 7 -(l-hidroxi-etil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 222-224 C°. Kitermelés: 2,1 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 22 p-fluor-benzoilkloridból és p-etil-anilinból az 1. példa B) módszerében ismertetett eljárással analóg módon 5-acetil-2-amino-2'-fluor-benzofenont állítunk 2lő. O.p.: 176-178 C°. Kitermelés: 84%. 5 30 rnillimól 2-amino-5-acetil-2'-fluor-benzofenon és 100 ml benzol oldatához 60 rnillimól brómacetilbromidot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jéghideg híg lúgoldattal 10 és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Sárga szilárd anyagot kapunk. Benzol-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 5-acetil-2-(alfa-bróm- acetamido)-2J -fluor-benzofenont kapunk. O.p.: 138-140 C°. 15 Kitermelés: 73%. 2,4 g (6,8 rnillimól) 5-acetil-2-(alfa-bróm-acetamido)-2'fluor-benzofenon és 10 ml metilénklorid oldatát szárazjeges-acetonos fürdőben való hűtés közben -78 C°-on 25 ml folyékony ammóniához adjuk. Ily 20 módon 5-acetil-2-glicilamino-2'-fluor-benzofenont kapunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, a szárazjeges fürdőt eltávolítjuk és a folyékony ammóniát elpárologtatjuk. A metilénkloridos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra 25 pároljuk. Az 5-acetil-2-glicüamino-2'-fluor-benzofenont tartalmazó olajos maradékot 40 ml etanolban oldjuk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanol ledesztiUálása és a maradék éter-petroléter elegyből való többszöri átkristá-30 lyosítása után gyengén sárga 211-213 C°-on olvadó prizmák alakjában 7-acetil-l ,3-dihidro-5-(2-fluor-feml)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelős: 82,5%. E vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 8,4 rnillimól 5-acetil-2-{alfa-bróm-acetamido)-2'-fluor-35 benzofenon és 120 ml metanol oldatához egyszerre 16,8 mülimól nátriumazidot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés és bepárlás után 5-acetil-2-(alfa-azido-acetamido)-2'-fluorbenzofenon válik ki (O.p.: 79—81 C°; kitermelés: 40 45%). A terméket az 1. példa B) módszerében ismertetett eljárással analóg módon 7-aceül-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onná alakítjuk. 45 3. példa 530mg(l,7 rnillimól) 7-acetil-5-(2-fiuor-fenil)-l,3-dihidro-l-metü-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 100 mg (2,6 rnillimól) nátriumbórhidrid oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml 50 vízbe öntjük és 4x50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktot vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olaj éter-pentán elegyből történő kristályosítása után 5-(2-fluor-fenil)-55 1,3-dihidro-7-( l-hidroxi-etü)-l -metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 133—135 C°.Kitermelés:370mg. A kiindulási anyagot a következőképpen áUíthatjuk elő: 2,96 g (10 rnillimól) 7-acetil-l ,3-dihidro-5-(2-fluor-fe-60 nil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 50 ml dimetilform-11
