165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 17 A szilárd készítmények szervetlen hordozóanyagokat (pl. talkumot) vagy szerves hordozóanyagokat (pl. tejcukrot, keményítőt) tartalmazhatnak. A készítményekhez magnéziumsztearátot (síkosító anyagként) is adhatunk. A folyékony készítmények (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. vizet), szuszpendálószereket (pl. polioxietilénglikolokat, növényi olajokat stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez további adalékanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő szereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is adhatunk. A 3 371085 és 3 243 427 sz. USA szabadalmi leírásokból ismeretes, hogy pl. a 7-klór-l,3-dihidrol-metil-5-fentil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és a 7-klór-2,3- dihidro -l-metil-5-fenil-ÍH-l,4-benzodiazepin izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzív hatással rendelkezik. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű benzodiazepin-származékok a küzdőteszt szerint a fent említett ismert benzodiazepin-származékoknál 1,5—10-szer hatékonyabbak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,0 g (10,8 millimól) 7-acetil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 570 mg (15,0 millimól) nátriumbórhidrid 100 ml etanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot 400 ml víz és 800 ml metilénklorid elegyébe öntjük és 15 percen át keverjük. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék éteres kristályosítása után halvány sárga, 214-216 C°-on szilárd termék alakjában 1,3-dihidro-7 -(1 -hidroxi-etil)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 2,06 g. A kiindulási anyagot az alábbi A) és B) módszerrel állíthatjuk elő: A) 330 g (2,0 mól) p-nitro-acetofenonnak 2,5 liter benzollal készített oldatához 160,0 g (2,5 mól) etilénglikolt és 5,0 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az átlátszó oldatot 3 órán át Dean-Stark féle feltét és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forraljuk, míg több víz már nem válik el. A zavaros benzolos oldatot lehűlés után a kismennyiségű alkoholos rétegtől dekantálással elválasztjuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot kb. 1 literre bepároljuk, majd 4 liter hexánba öntjük. A 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-l,3-dioxolán színtelen pelyhek alakjában kiválik. A terméket elválasztjuk és hexánnal mossuk. O.p.: 71-73 C°.Kitermelés:308,5g. Metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után színtelen pelyhek alakjában analitikai tisztaságú anyagot kapunk. O.p.: 73-74 C°. 18 100 g (2,5 mól) nátriumhidroxid és 500 ml metanol oldatához 58,6 (0,50 mól) fenilacetomtrilt adunk, majd szobahőmérsékleten 105 g (0,50 mól) 2-metil-2-(4-mtrofenil)-l,3-dioxolánt adunk hozzá, a 5 hőmérséklet az első félórában kb. 55 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet 16 órán át erősen keverjük, majd szűrjük és a maradékot előbb vízzel, majd kis részletekben hideg metanollal mossuk. Enyhén sárga por alakjában 5-(2-metil-1 s 3-dioxolán-2-il)-3-fenil-2,l-ben-10 zizoxazolt kapunk. O. p.: 137—138 C°. Kitermelés: 122g. 2,81 g (10 millimól) 5-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-3-fenil-2,l-benzizoxazolt 35 ml tetrahidrofuránban 200 mg palládium-szén katalizátor jelenlétében at-15 moszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. Enyhén sárga kristályok alakjában 2,6 g nyers 2-amino-5-{2-rnetil-l-20 -3-dioxolán-2-il)-benzofenont kapunk. O.p.: 97-99 C°. A nyersterméket 50 g aluminiumoxidon (semleges, Woelm aktivitás I) történő kromatografálással tovább tisztítjuk, 20%-os dietiléter/metilénklorid eleggyel való eluálás, majd metilénklorid/hexán elegy-25 bői végrehajtott kristályosítás után sárga prizmák alakjában 2-amino-5-(2-metil-l ,3-dioxolán-2-il)-benzofenont kapunk. O.p.: 112—114 C°. 14,2 g (50 millimól) 2-arnino-5-(2-metil-l5 3-dioxolán-2-il)-benzofenont és 10,4 g (50 millimól) Idórecet-30 savanhidridet 150 ml benzolban egy éjjelen át 5 C°-on állni hagyjuk. A benzolos oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után színtelen tűk alakjában 2'-benzoil-4I -(2-me-35 til-l,3-dioxolán-2-il)-alfa-klór-acetanilidet kapunk. O.p.: 131-133 C°. Kitermelés: 70%. Analóg módon 2-amino-5-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-benzofenonból és meziloxietilkloridból 2'-benzoil-4'-(2 -metil -l,3-dioxolán-2-il) - a -mezüoxi-acetanili-40 det és 2-amino-5-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-benzofenonból és toziloxiacetilkloridból 2'-benzoil-4:> -(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)- a - toziloxi-acetanilidet állítunk elő. 2,0 g =5,6 millimól) 2'-benzoií-4'-(2-metil-l,3-di-45 oxolán-2-il)- a - klór-acetanilidet és 1,68 g (11,2 mól) nátriumjodidot 100 ml acetonban félórán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Lehűlés után az oldatlan szervezetlen sókat leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metilénklo-50 rid és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Az ily módon kapott maradékot metanolból kristályosítjuk. Színtelen prizmák alakjában 1,8 g 2'-benzoü-4s-(2-metül,3-dioxolán-2-il)-a-jód-acetarilidet kapunk. O.p.: 55 117—119 C°. A kristályokat 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk és a kapott oldatot, keverővel szárazjeges hűtővel ellátott 1000 ml-es háromnyakú lombikban levő 400 ml folyékony ammóniához adjuk. Ä reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása 60 mellett keverés közben forraljuk, majd a fölös amrnó-9
