165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 11 tekben R2 , R 3, R 5 B és X jelentése a fent megadott és P jelentése valamely megfelelő, a nitrogénatomot védő rendszer, mely hidrolízissel eltávolítható. P előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-, aroil- (pl. benzoil-), alkilszulfonil- (pl. mezil-), arilszulfonil- (pl. tozil-) vagy halogénacil- (pl. trifluoracetil-) csoport. '• A reakciósorozat első lépésében valamely p-(kis szénatomszámú)-alkil-anilint vagy annak N-(kis szénatomszámú) -alkil-származékát benzoilhalogeniddel vagy halogén-benzoilhalogeniddel katalizátor (pl. cinkklorid) jelenlétében egy (XVI) átalános képletű vegyületté alakítjuk. A benzoilcsoport bevitelére előnyösen benzoilkloridot, p-klórbenzoil-kloridot, o-fluor-benzoilkloridot stb. alkalmazhatunk. A benzoilhalogenid és kis szénatomszámú alkilanilin reakcióját cinkklorid jelenlétében célszerűen magasabb hőmérsékleten végezhetjük el. Különösen előnyösen kb. 130 C° feletti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót külön oldószer nélkül vagy iners szerves oldószerek (pl. benzol) jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy reakcióközegként maga a benzoilhalogenid szolgál. A reakciósorozat második lépésében valamely (XVI) általános képletű vegyületet a megfelelő, az anilin-nitrogénatomot védőcsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületté alakítunk. E csoport a 2-helyzetű nitrogénatomot megvédi a további reakcióban való részvételtől, majd a védőcsoportot lehasítjuk. A védőcsoport pl. kis szénatomszámú alkanoilcsoport lehet, melyet pl. ecetsavanhidriddel, acetilkloriddal stb. vihetünk be a molekulába. Az irodalomban sokféle nitrogén-védőcsoport került ismertetésre, melyek alkalmazása a szakember számára közismert. A reakciót célszerűen iners szerves oldószer (pl. benzol, éter, halogénezett szénhidrogének pl. metilénklorid) jelenlétében végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A reakciósorozat következő harmadik lépésében egy az R2 szubsztituens helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületet oxidálunk. Az oxidációt előnyösen pufferezett káliumpermanganát-oldattal végezhetjük el. Természetesen más oxidálószerek is felhasználhatók, melyek az 5-helyzetben levő kis szénatomszámú alkilcsoportot kis szénatomszámú alkanoilcsoporttá képesek oxidálni. A káliumpermanganátos oxidációt célszerűen híg vizes (0,1— 5%-os) káliumpermanganátoldattal történő kezeléssel végezhetjük el. 1 mól oxidálandó vegyületre számítva célszerűen kb. 1-4 mól permanganátot alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0-80 C°-on előnyösen kb. 50-70 C°-on végezhetjük el. A reakciót fölös mennyiségű víz jelenlétében hajthatjuk végre, mely a permanganát híg vizes oldatából származik. E fölös mennyiségű víz szolgál reakcióközegként. Kivánt esetben azonban más alkalmas iners oldószerek jelenlétében is dolgozhatunk. 12 Oxidálószerként előnyösen káliumpermanganátot alkalmazhatunk, azonban más permanganátok (pl. a lítium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumpermanganát) is alkalmazhatók. 5 A (XVII) általános képletű vegyületek cérium(IV)sók segítségével is a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületekké oxidálhatók. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet egy iners reakció-10 közeghez adunk, melyhez cérium(IV)-sót adagolunk. Iners reakcióközegként iners szerves oldószereket (pl. 1 -7 szénatomos telitett zsírsavakat pl. a hangyasavat, ecetsavat, propionsavat stb.) vagy híg ásványi savakat (pl. a híg salétromsavat) alkalmazhatunk. Az iners 15 oldószerrel szemben támasztott egyetlen követelmény, hogy benne a képződő cérium(IV)-ionok stabilak legyenek és az oldószer mind a cérium(IV)sót mind a (XVII) általános képletű kiindulási anyagot oldja. A szakember számára nyilvánvaló, hogy sokfaj-20 ta oldószer felhasználható. Cérium(IV)-sóként pl. cérium(IV)-ammóniumnitrátot, cérium(IV)nitrátot, cérium(IV)-szulfátot vagy más alkalmas cérium(IV)-sókat alkalmazhatunk. A hőmérséklet az eljárás sikeres végrehajtása szem-25 pontjából nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen kb. 0—50 Cu -on különösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A fentiekből kitűnik, hogy a reakciót többféleképpen végezhetjük el, az adott reakciókörülmények kiválasztását célszerűségi 30 szempontok szabják meg. Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy a (XVIII) általános képletű 5-formil-származékok csak a cériumsós módszerrel állíthatók elő, (mely képletben P, R2, R3 és R s jelentése a korábbiakban megadott). 35 A reakciósorozat következő lépésében valamely (XVIII) általános képletű vegyületet a 2-amino-csoport felszabadítása céljából hidrolízisnek vetünk alá. A szokásos hidrolizálószereket alkalmazhatjuk (pl. vízzel-elegyedő oldószerekben pl. dioxánban, tetra-40 hidrofuránban, etanolban stb., savak pl. sósav, vagy bázisok pl. alkálifémhidroxidok előnyösen nátriumhidroxid jelenlétében dolgozhatunk). Valamely így kapott (XIX) általános képletű vegyület valamely (VII) általános képletű vegyületnek egy X 45 általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertetett módon, valamely Halogén —CO—CH2 — Y általános képletű vegyülettel történő reagáltatással (ahol Y jelentése a fent megadott), A megfelelő, B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (IIc) általános 50 képletű vegyületekké alakíthatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületet valamely karbobenzoxiglicilező szerrel (pl. a karbobenzoxiglicinnel, karbobenzoxiglicinanhidriddel vagy egy karbobenzoxiglicil-55 halogeniddel) történő reagáltatással a megfelelő, B helyén karbonil-csoportot és X helyén karbobenzoxiamino-csoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A karbobenzoxiglicilezést szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacso-60 nyabb hőmérsékleten végezhetjük el. Az eljárás 6
