165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 13 előnyös foganatosítási módja szerint a karbobenzoxiglicilezést oly módon végezhetjük el, hogy karbobenzoxiglicint N,N'-diszubsztituált-karbodümid jelenlétében valamely (XIX) általános képletű vegyülettel kondenzálunk. A reakciót pl. mintegy 0-50 C°-on végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékletnél valamivel magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében végezhetjük el, e célra szerves oldószereket pl. a metilénkloridot, kloroformot, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, acetonitril stb., vizet vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Az ily módon kapott, X helyén karbobenzoxiamino-csoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületet (pl. egy 2-karbobenzoxiglicilamino-5-acetilbenzofenont) hidrogénhalogenides kezeléssel ecetsav jelenlétében (XXI) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakció során a karbobenzoxiglicilaminolánc egyik amid-kötése felszakad és egy (XXI) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót előnyösen hidrogénbromid segítségével végezhetjük el, azonban más hidrogénhalogenidek (pl. a sósav) is felhasználhatók. A reakciót vizes vagy vízmentes közegben végezhetjük el. Szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. A kapott (XXI) általános képletű vegyületet a fentiekben megadott körülmények között alakíthatjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületekké. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely 2-karbob enzoxiglicilamino-benzofenont hidrogénhalogeniddel (pl. hidrogénbromiddal) ecetsav jelenlétében kezelünk és a nyers reakciótermék pH-ját lúggal legalább pH=7 értékre állítjuk be, azaz semlegesítjük. A fenti módszerrel az X helyén karbobenzoxiamino-csoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületet közvetlenül, a képződött (XXI) általános képletű közbenső termék izolálása nélkül a megfelelő (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. A lúgosítást erős vagy gyenge bázisokkal (pl. ammóniával, nátriumkarbonáttal, alkálifémhidroxiddal, pl. káliumhidroxiddal, nátriumhidroxiddal stb.) végezhetjük el. A B helyén metilén-csoportot tartalmazó (XXI) általános képletű vegyületeket valamely (XIX) általános képletű benzofenon és valamely etiléndihalogenid reakciójával majd ammóniás kezeléssel — a megfelelő (IX) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon — állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (XIX) általános képletű benzofenont valamely ftálimidoetilhalogeniddel reagáltatunk, majd a képződő 2-(ftálimido-etilamino)-benzofenont hidrazinhidráttal történő kezeléssel B helyén metilén-csoportot tartalmazó (XXI) általános képletű vegyületté alakítjuk. Más módszer szerint egy (XIX) általános képletű vegyületet valamely benzamidoetilhalogeniddel kezelünk és a képződő 2-(benzamidoetilamino)-benzofenont sósavval B helyén metilén-csoportot tartalmazó (XXI) általános képletű vegyületté alakítjuk. 14 A fentiekből kitűnik, hogy a B helyén metilén-csoportot tartalmazó (XXI) általános képletű vegyületet sem szükséges a (IIc) általános képletű vegyülethez vezető ciklizálás előtt izolálni [mint azt a (IX) 5 általános képletű vegyületekkel kapcsolatban részletesen tárgyaltuk]. Eljárhatunk oly módon is, hogy azokat a (II) általános képletű vegyületeket, melyekben R6 és R 7 együtt további vegyértékkötést képeznek oly módon 10 állítjuk elő, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R3 és R 5 jelentése a fent megadott) először salétromossawal diazóniumsóvá alakítunk, melyet aztán a kívánt (II) általános képletű vegyületté alakítunk. 15 Valamely (XXII) általános képletű vegyületeknek megfelelő diazóniumsókat oly módon állíthatunk elő, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet híg vizes ásványi savban (pl. vizes kénsavban, vizes sósavban stb.) oldunk, majd salétromossawal kezelünk. A 20 salétromossavat általában alkálifémnitrit (pl. a nátriumnitrit) vizes oldatából szabadíthatjuk fel. A túl heves reakció elkerülése céljából a salétromossavas kezelést előnyösen szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen —5 25 C° és -25 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az ily módon kapott diazóniumsót kis szénatomszámú alkanoil-csoport leadására alkalmas szerrel kezeljük, előnyösen a reakcióelegynek egy pufferrel (pl. nátriumacetáttal, nátriumkarbonáttal stb.) történő 30 pufferolása után, a pufferolás célja a reakcióelegy savasságának csökkentése. A reakcióhoz bármely olyan vegyület felhasználható, mely diazóniumsókkal (II) általános képletű vegyületeket képez. E célra előnyösen a formaldehid-szemikarbazont, valamely 35 kis szénatomszámú alkilaldehid-szemikarbazonokat pl. az acetaldehid-szernikarbazont, propionaldehidszemikarbazont stb., e vegyületek oximjait és R10 CH=NORu általános képletű származékait (ahol R10 és R n jelentése hidrogénatom vagy kis szén-40 atomszámú alkil-csoport) pl. formaldoximot, propionaldoximot, ez utóbbi vegyület metiléterét stb., alkalmazhatunk. Az acetaldehid-szemikarbazon különösen előnyösnek bizonyult. A kis szénatomszámú alkanoil-csoport leadására 45 alkalmas vegyület és a diazóniumsó reakcióját előnyösen finomeloszlású réz vagy kuprisó (pl. rézszulfát) jelenlétében végezhetjük el. Közbenső termékként valamely (XXIII) általános képletű vegyületet kapunk (ahol X jelentése -ORu vagy -NHCONH 2 képletű 50 csoport és B, R2 , R 3 , R s és R u jelentése a fent megadott). Valamely fenti módon kapott (XXIII) általános képletű közbenső terméket az X csoport eltávolítására és a (II) általános képletű vegyület felszabadítá-55 sara alkalmas ágenssel hidrolizálunk. A közbenső terméket előnyösen híg savval (pl. vizes sósavval, vizes kénsawal, vizes salétromsavval stb.) kezelhetjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet diazotálással diazónium-60 sóvá alakítunk, a kapott diazóniumsót acetaldehid-7
