165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 9 megszakítása nélkül - alakítjuk egy megfelelő (X) általános képletű vegyületté. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely, X helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet azid-csoport leadására képes vegyülettel reagáltatunk. E célra pl. alkálifémazidokat (pl. a nátrium-, kálium- vagy lítiumazidot), alkáliföldfémazidokat (pl. a kalciumazidot) ammóniumazidot stb. alkalmazhatunk. Előnyösnek bizonyult a nátriumazid. Az eljárás során valamely (VIII) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban pl. metanolban, éterben pl. dioxánban, tetrahidrofuránban stb.) oldunk. Az oldatot enyhén melegítve az azid-vegyületet kapjuk. A kapott vegyületet katalitikus hidrogénezéssel szokásos katalizátorok (pl. Raney-nikkel, nemesfém-katalizátorok pl. palládium, platina stb.) jelenlétében szelektíven a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté redukáljuk. A katalitikus hidrogénezést előnyösen iners szerves oldószerek (pl. éterek, pl. tetrahidrofurán) jelenlétében végezhetjük el. Az üy módon kapott (IX) általános képletű vegyületeket — előnyösen az előállításuknál képződő reakcióelegyből való izolálás nélkül, — megfelelő iners szerves oldószerben (pl. etanolban, metanolban stb.) oldjuk, majd a fentiekben ismertetett módon a megfelelő (X) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (VIII) általános képletű azidot (VII) általános képletű vegyületekből közvetlenül oly módon állítunk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely N3CH2COCI képletű vegyülettel (pl. azidoacetilkíoriddal) reagáltatunk, kb. 10—50 C°-on, iners szerves oldószerben (pl. kloroformban). Valamely (VIII) vagy (X) általános képletű vegyületet megfelelő módszerekkel az 1-helyzetben kis szénatomszámú alkil-csoporttai helyettesített vegyületekké alakíthatunk. Eljárhatunk oly módon, hogy valamely (VIII) vagy (X) általános képletű vegyületet alkálifémhidriddel (pl. nátriumhidriddel) vagy kálium-tercier-butiláttal stb.) a megfelelő 1-alkálifémsóvá alakítunk. A kapott alkálifémsót alMlezőszerrel a megfelelő N-(kis szénatomszámú)-alkilszármazékká alakítjuk. Alkilezőszerként pl. alkilhalogenideket (pl. metiljodidot, etiljodidot, propiljodidot stb.) vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-szulfátokat (pl. dimetilszulfátot vagy dietilszulfátot) alkalmazhatunk. Az ily módon kapott N-(kis szénatomszámú)-alkilezett (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő helyettesítetlen vegyületekre leírt módszerekkel alakíthatjuk a megfelelő (XI) általános képletű vegyületekké. Valamely (XI) általános képletű vegyületet megfelelő redukálórendszerekkel katalitikusan a megfelelő (XII) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk. A hidrogénezést pl. platina, Raney-nikkel stb. jelenlétében végezhetjük el. A reakciót önmagában ismert módon iners szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban, pl. etanolban, metanolban stb., vagy éterben 10 pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban stb.) végezhetjük el. -• Valamely (XI) és (XII) általános képletű vegyületet a szokásos hidrolizáló eljárásokkal 7 ?Vli fP 5 értéken könnyen a megfelelő (II) által inos Kp'nu vegyületekké alakíthatunk. R9 és R 8 jele m<*s 1 M már említettük — a szokásos hidrolizalo UJITIMIÍ, n könnyen eltávolítható csoport. R9 éh 11& jJeui<,.i előnyösen külön-külön kis szénatomszniitu J' il t SÍ 10 port vagy együtt -CH2 -CH 2 - vagy ~ h? HJ, Clk csoportot képeznek. A reakció végre'un <sa v» u pontjából R9 és R 8 jelentése nem döntő jc'cciov > tényező, csupán az a feltétel, hogy >.» c, r 'u ' hidrolízissel könnyen eltávolíthatók le^uii,! 15 R8 együtt védő-csoportot képeznek, e í ^ u „ (II) általános képletű vegyület jó kitern».1 ható elő. Különösen előnyösen alkalma' u 1 (XI) és (XII) általános képletű kiindulás, ^y jJ melyekben R9 ésR 8 együtt -CH 2 -CB„ ' tpirm u j 20 portot képeznek, mikoris a szóban U* J az 1,3-dioxolán-2-il-csoport. Valamely (XI) és (XII) általános k^ <.>u »i,, , tet vizes közegben (pl. vizes Ms szc i*> £ tr n» d.' alkánkarbonsavakban vagy vizes alkanoloKüai t<i 25 vizes metanolban, vizes etanolban stb.) oldnaíuul r< i Valamely (XI) és (XII) általános képletű vegyületnek. a megfelelő (II) általános képletű vegyületekké történő átalakítását célszerűen az ily módon kapott reakcióelegynek 40—100 C°-on történő melegítésével 30 hajthatjuk végre. A legelőnyösebb módon úgy járhatunk el, hogy valamely (XI) és (XII) általános képletű vegyületet vizes ásványi savban történő egyszerű feloldással hidrolizálunk a megfelelő (II) általános képletű vegyü-35 letekké. Az oldhatóság fokozása céljából iners szerves oldószereket (pl. dimetilforrnamidot, kis szénatomszámú alkanolokat pl. metanolt, dimetilszulfoxidot, étereket pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) is hozzáadhatunk. A reakció sikeres végrehajtása szempont-40 jából a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen—10 C° és 100 Ce közötti hőmérséklet-tartományban, különösen 10-30 C°-on, igen előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. A hidrolízist — mint már említet-45 tük — előnyösen vizes savoldattai, különösen 3—12 n savval végezhetjük el. A savas ágenst bármely megfelelő módszerrel az elegybe juttathatjuk, eljárhatunk oly módon, hogy a savas ágenst valamely (XI) vagy (XII) általános képletű vegyülettel együtt adunk a reakció-50 elegyhez. Savas ágensként ásványi savakat pl. a salétromsavat, sósavat, vizes hidrogénbromidot, kénsavat stb. vagy szerves savakat (pl. szulfonsavakat pl. toíuolszulfonsavaí vagy metánszulfonsavat, írilialogénecetsavat pl. a trifiuorecetsavat és erős karbonsa-55 vakat pl. az oxálsavat) alkalmazhatunk. A felhasznált sav minősége nem döntő jelentőségű tényező és a szakember által könnyen kiválasztható. Valamely (II) általános képletű vegyületet (melyben R6 és R 7 együtt további vegyértékkötést képez-60 nek) a B) reakcióséma szerint állítható elő. A képie-5
