165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 7 hogy a fent említett halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoilhalogenidekben vagy anhidridekben a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmaz- 5 hatunk (pl. hidroxil-iont tartalmazó bázisokat pl. alkálifémhidroxidot mint pl. a nátrium- vagy káliumhidroxidot, vagy más bázisokat pl. a nátriumkarbonátot, trietilamint, piridint stb.). Y helyén kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- 10 vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó Y-CH2 -CO -halogén képletű vegyületként pl. a meziloxiacetilklorid vagy toziloxiacetilklorid alkalmazható. A reakciót, azaz X helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfonil- 15 oxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek előállítását előnyösen iners oldószer (pl. benzol, éter, metilénklorid stb.) jelenlétében végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Előnyösen szobahőmérsékletnél 20 alacsonyabb hőmérsékleten pl. mintegy 0-20 C°-on dolgozhatunk. A reakció végrehajtása során figyelembe veendő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületben szereplő R2-C(OR 8 ) (OR 9 ) képletű csoport nedvességgel vagy 25 alkoholokkal savas körülmények között kis szénatomszámú alkanoil-csoporttá történő átalakulásra hajlamos. A reakció elvégzése során ezért víz és savak kizárandók. Az X helyén halogénatomot, kis szénatomszámú 30 alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket ammóniával történő reagáltatással valamely (IX) általános képletű vegyületté alakítunk, majd a kapott terméket egy megfelelő (X) általános képletű 1,4-benzodiaze- 35 pin-2-onná ciklizáljuk. Valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülethez vezető ciklizálás előtt nem kell izolálni. A reakciósorozatot valamely (X) általános képletű vegyület előállításáig nem is kell 40 megszakítani. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely (VIII) általános képletű halogénacilamido-, toziloxiacilamido- vagy meziloxiacilamido-származékot ammóniának kis szénatomszámú alkanollal képezett oldatához (pl. 45 etanolos vagy metanolos ammóniához) adunk és néhány óra alatt (pl. egy éjszakán át való állás után) a megfelelő (X) általános képletű 1,4-benzodiazepin-2-• ont kapjuk [pl. amennyiben R8 és R 9 együtt etiléncsoportot képeznek, egy 7-{2-R2 -l,3-dioxolán-2-il)- 50 -benzodiazepin-2-ont kapunk]. Eljárhatunk oly módon is, hogy metanolos ammó-, nia alkalmazása helyett az X helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű 55 vegyületet iners szerves oldószerben (pl. metilénkloridban, széntetraklorídban, éterekben pl. tetrahidroíuránban, dioxánban vagy dietiléterben, dimetil•.zulfoxidban, dimetilformamidban stb.) oldjuk, majd a kapott oldatot folyékony ammóniával kezeljük és 60 8 így egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott, nyers vagy tisztított (IX) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban pl. metanolban, etanolban stb.) állni hagyjuk és/vagy melegítjük, mikoris a megfelelő (X) általános képletű vegyületeket kapjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az X helyén jódatomtól vagy brómatomtól különböző halogénatomot vagy kis szénatomszámú alküszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő, X helyén jódatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Ez különösen akkor célszerű, amikor X jelentése bróm- vagy jódatomtól különböző halogénatom. A reakciót célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy az X helyén jód- vagy brómatomtól különböző halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket iners szerves oldószerben alkálifémjodiddal kezeljük. E célra előnyösen nátriumjodidot alkalmazhatunk, azonban a szakember számára nyilvánvaló, hogy más szokásos jódozószerek is felhasználhatók. Az ily módon kapott jódvegyületet előnyösen ammóniával a fent ismertetett módon alakíthatjuk (X) általános képletű vegyületté. Eljárhatunk oly módon is, hogy az X helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X' jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom) bázikus hidrogénhalogenidmegkötőszer jelenlétében. A kondenzációt megfelelő iners oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben pl. kloroformban vagy metilénkloridban, piridinben stb.) végezhetjük el. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az X helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő X helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet előnyösen ftálimidalkálifémsóval (káliumftáhmiddel) reagáltatjuk. A kapott, X helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet hidrazinhidráttal történő kezeléssel alakíthatjuk valamely megfelelő (IX) általános képletű vegyületté. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben végezhetjük el. A reakciót előnyösen 1 vagy több mól hidrazinhidráttal hajthatjuk végre. A hőmérséklet és a nyomás az eljárás sikeres végrehajtása szempontjából nem döntő jelentőségű tényező, célszerűen magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. Jó kitermelés elérése céljából a reakciót iners szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkalonokban pl. etanolban) végezzük el. Az ily módon kapott (IX) általános képletű vegyületet közvetlenül — azaz izolálás és a reakció
