165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 5 Valamely (lb) általános képletű vegyületet valamely megfelelő (Ic) általános képletű vegyületté (ahol R6 és R 7 együtt további C-N kötést képez) oxidálhatunk. Valamely (Ib) általános képletű vegyület oxidációját bármely megfelelő oxidáló-rendszerrel elvégezhetjük. E célra bármely olyan oxidációs rendszer felhasználható, mely a 4,5-helyzetben kettőskötés szelektív kialakítására képes. Oxidálószerként előnyösen dietilazodikarboxilátot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogénekben pl. benzolban, toluolban stb, halogénezett szénhidrogénekben pl. széntetrakloridban, éterekben pl. dioxánban, tetrahidrofuránban stb.) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Valamely (Ic) általános képletű vegyületet bármely szokásos redukciós eljárással egy megfelelő (Ib) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Valamely (Ic) általános képletű vegyület redukcióját katalitikus hidrogénezéssel, platina jelenlétében végezhetjük el, amikoris (Ib) általános képletű vegyületet kapunk. A redukció Raney-nikkel jelenlétében is elvégezhető. A redukciót célszerűen iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt stb.), étereket (pl. dietilétert és tetrahidrofuránt) stb. alkalmazhatunk. A hőmérséklet a reakció sikeres végrehajtása szempontjából nem döntő jelentőségű tényező. A redukciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is elvégezhetjük. Valamely (Id) általános képletű vegyületet a megfelelő, B helyén metilén-csoportot és R6 és R 7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk pl. oly módon, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet lítiumalumínium-hidriddel kezelünk. A reakciót előnyösen iners szerves oldószer (pl. éterek pl. tetrahidrofurán) jelenlétében és vízmentes körülmények között hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy az (Id) általános képletű vegyületek lítiumaluminium-hidrides redukciójakor a megfelelő tetrahidro- és dihidro-vegyületek keveréke képződik, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek keveréke, melyekben B jelentése metilén-csoport és R6 és R 7 jelentése hidrogénatom ill. együtt további vegyértékkötést képeznek. Azt találtuk, hogy melegítés vagy az 1-helyzetben helyettesítő jelenléte a megfelelő tetrahidro-vegyületek képződésének kedvez. ' Egy (II) általános képletű vegyület többféleképpen állítható elő. A B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítását az A) reakciósémában tüntetjük fel. A képletekben R2, R3 és Rs jelentése a fent megadott, R 8 és R 9 jelentése hidrolízissel eltávolítható csoport, X jelentése aminocsoporttá átalakítható csoport pl. azido- vagy ftálimidocsoport vagy valamely kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom) alkil- vagy 6 arilszulfoniloxi-csoport (pl. meziloxi-, benzol-szulfoniloxi- vagy toziloxi-csoport). Valamely (IV) általános képletű vegyületet Gisvold és társai módszerével állíthatunk elő [J. Pharm. Sei. 5 57,784(1968)]. A reakció-séma első lépésében valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) átalános képletű vegyülettel történő reagáltatással egy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk. A reakciót előnyösen 10 iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen alkoholokat (pl. kis szénatomszámú alkanolokat pl. metanolt vagy etanolt), dimetilszulfoxidot vagy dimetilformamidot, különösen kis szénatomszámú alkanolokat pl. metanolt alkalmazhatunk. 15 Igen fontos, hogy a reakciónál valamely bázis jelen legyen. Bármely megfelelő bázist felhasználhatunk, előnyösen alkálifém-hidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot). A reakciót kb. szobahőmérséklet és kb. 100 C° közötti hőmérséklet-tartományban, különösen 20 szobahőmérséklet és kb. 60 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A képződő (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt nem kell mindenképpen izolálnunk, az izolálás azonban előnyös. 25 A reakció-séma 2. lépése szerint valamely (VI) átalános képletű vegyületet kataütikus hidrogénezéssel egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk. Katalizátorként előnyösen palládium-szénkatalizátort, platinát, nikkelt vagy kobaltot alkalmazhatunk, elő-30 nyösnek bizonyult a palládiumszén katalizátor. A katalitikus hidrogénezést megfelelő iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt stb.) alkal-35 mázhatunk. Valamely (VI) általános képletű vegyületnek egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületté történő átalakításánál a reakciót előnyösen az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után befejezzük, nagyobb mennyiségű hidrogén ugyanis mellék-reak-40 ciók fellépése révén a kitermelés csökkentését idézheti elő. Valamely (VII) általános képletű vegyületet többfajta preparatív eljárással alakíthatunk egy megfelelő (X) általános képletű vegyületté. 45 Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely Halogén-COCH2Y általános képletű vegyülettel (mely képletben Y jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport) vagy vala-50 mely [ Halogén-CH2 -CO ]2 O [ kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi-CH2 -CO] 2 0 vagy [arilszulfoniloxi-CH 2 -CO]2 0 általános képletű anhidriddel reagáltatunk. A fenti képletű anhidridként pl. a klór-ecetsavanhidridet, meziol-ecetsavanhidridet, toziloxi-ecetsavanhidri-55 det vagy benzolszulfonil-ecetsavanhidridet alkalmazhatunk. Y helyén halogénatomot tartalmazó halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoil-halogenidként előnyösen klóracetilkloridot, brómacetilkloridot, brómpropio-60 nilkloridot stb. alkalmazhatunk. A fentiekből látható, 3
