165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

165057 27 28 a fölös ammóniát egy éjjelen át elpárologtatjuk, és a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk. Olaj alakjában nyers 2'-benzoil-4'-( l-hidroxi-etil)-alfa-arnino-acetanilidet kapunk, melyet 200 ml etanolban oldunk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fórra- 5 lünk. Lehűlés és az oldat bepárlása után l,3-dihidro-7 -(1-hidroxi-etil)- 5 -fenü-2H- l,4-benzodiazepin-2-on kristályosodik ki. O.p.: 214-216 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 28,2 g (0,10 mól) 5-(2-metil-l ,3-dioxolán-2-il)-3-fenü-2,1-benzizoxazol és 125 ml tetrahidrofurán forró oldatához 50 ml vizes 3 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és metüénkloriddal extraháljuk,, A metilén- 15 klorid ledesztillálása és metanolos átkristályosítás után sárga tűk alakjában 5-acetü-3-fenü-2,l-benzizoxazolt kapunk. O.p.: 108-110 C°. 18,8 g (78 mülimól) 5-acetü-3-fenü-2,l-benzizoxazol és 5,90 g (156 mülimól) nátriumbórhidrid 1 20 liter etanol és 400 ml tetrahidrofurán elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A fölös mennyiségű hidridet ecetsavval megbontjuk. A reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és kis térfogatra bepároljuk. A mára- 25 dékot metilénklorid és víz között megosztjuk, a metüénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék metanolos kristályosítása után 5-( 1 -hidroxi-etü)-3-fenü-2,l-benzizoxazolt kapunk. O.p.: 94-95 C°. ' 30 600 mg (2,5 mülimól) 5-(l-hidroxi-etü)-3-fenü-2,l -benzizoxazolt 25 ml tetrahidrofuránban 200 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejezése után (40 perc) a katalizátort leszűrjük 35 és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék olajat éter-petroléter elegyből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. Sárga tűk alakjában 2-amino-5-(l-hidroxietíl)-benzofenont kapunk. O.p.: 107-109 C°. 12,7 g (50 millimól) 2-amino-5-(l-hidroxi-etÜ)- 40 benzofenon, 10,4 g (50 mülimól) klórecetsavhidrid és 150 ml benzol elegyét 1 éjjelen át 5 C°-on állni hagyjuk. A benzolos oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után 45 2'-benzoü-4'-(l-hidroxietil)-alfa-klór-acetanüidet kapunk. A fenti eljárással analóg módón az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2'-(2-fluor-benzoü)-45

-(l-hidroxi-etü)-alfa-amino-acet- 50 anilid gyűrűzárásával 5-(2-fluor-fenu)-l,3-dihidro-7-(1 - hidroxi - etil -2H-1,4-benzodiazepin-2-ont (éteres kristályosítás után 222-224 C°-on olvadó világossárga szÜárd anyag); 2'-( 2 - fluor - benzoü)-4'-(l-hidroxi-etü)-alfa-amino-N- 55 metü-acetanilid gyűrűzárásával 5-(2-fluor-fenü)-l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etü)-l-rnetü-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (éter-pentán elegyből való kristályosítás után 133—135 C -on olvadó vüágossárga prizmák); 2'-benzoil-4'-(hidroxi-propil)-alfa-amino-acetanüid 60 gyűrűzárásával 1,3-dihidro-7-(l-hidroxi-propil>5-fenü-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (éteres kristályosítás után 179-181 C°-on olvadó vüágossárga amorf szilárd anyag); 2' - benzoü 4'-(l-hidroxi-pentü)-alfa-arnino-acetanilid gyűrűzárásával 1,3-dihidro-7-( l-hidroxi-pentil)-5-ferdl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (éter-pentán elegyből való kristályosítás után 172-174 C°-on olvadó szüárd sárga anyag)j 2' - b e n zoü-4'-( 1 -hidroxi-1 -metil-etü->alfa-arnino-acetanilid gyűrűzárásával l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-l-rnetüetü)-5-fenü-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (étereskristályosítás után vüágossárga amorf por, o.p.: 227-229 c°); 2'-(2-fluor-benzoü)-4'-( 1 -hidroxi-1 -metil-etfl)-alfa-amino-acetanüid gyűrűzárásával 5-(2-fluor-fenü)-l,3-dihi dro-7 •( 1 -hidroxi-1 -metü-etü>2H-1,4-benzo diazepin-2-ont (éteres kristályosítás után 230-232 C -on olvadó vüágossárga prizmák) állítunk elő. 12. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: kapszulaként l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etü)-5-fenü-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 25 mg Tejcukor 153 mg Kukoricakeményítő 30 mg Magnéziumsztearát 2 mg Összsúly: 210 mg A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket őrlőgépbe visszük, majd a keverőberendezésbe visszavezetjük, a talkumot hozzáadjuk és ismét jól átkeverjük. A kapott keveréket kapszulatöltőgépen keményzselatin-kapszulákba töltjük. 13. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: tablettánként 1,3-dihidro-7-(l -hidroxi-etü)-5-fenü-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Dikalciumfoszfát-dihidrát 25 mg 150 mg Kukoricakeményítő Mikrokristályos cellulóz Kalciumsztearát 30 mg 23 mg 2 mg Összsúly: 230 mg A komponenseket (a kalciumsztearát kivételével) megfelelő keverőberendezésbe visszük. A keveréket őrlőgépbe vezetjük, majd a keverőberendezésbe visszavisszük, a kalciumsztearátot hozzáadjuk, végül tablettákká préseljük. 14