165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 29 14. példa Alábbi összetételű, parenterális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő: pro ml 1,3-dihidro-7-(l -hidroxi-etil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 mg Benzilalkohol 0,015 ml Propilénglikol 0,5 ml Etilalkohol 0,1 ml Dinátriumedetát (etiléndiamintetrae cetsav dinátriumsója) 0,1 ml Nátriumacetát 1,4 ml Jégecet 0,6 mg Nátriumhidroxid ad pH kb. 6 Injekciós célokra alkalmas víz g. s. 1,0 ml A hatóanygot propilénglikol és benzilalkohol elegyéhez adjuk és alaposan keverjük. Az oldatot lehűtjük és az etilalkoholt, a dinátriumedetát, nátriumacetát és jégecet oldatát és az injekciós célokra alkalmas víz egy részét hozzáadjuk. A pH-t nátriumhidroxidoldattal vagy jégecettel beállítjuk, majd az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel kívánt térfogatra feltöltjük. Az oldatot szűrőgyertyán átszűrjük, 2 ml-es steril ampullákba töltjük, nitrogén-atmoszféra alá helyezzük és lezárjuk. 15. példa 400 mg l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-7-(l-hidroxietii)-l-rnetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 150 mg lítiumalumíniumhidridet adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hidridet 10 ml tömény vizes nátrium-szulfát-oldat óvatos hozzáadásával megbontjuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó elegyből a kívánt terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfíával izoláljuk (szilikagélen, eluálószerként etilacetátot alkalmazva, Rr. = 0,22). Éter-pentán elegyből való kristályosítás után 125—127 C°-on olvadó világossárga prizmák alakjában 2,3-dihidro-5-(2-fiuorfenil)-7-(l-hidroxi-etil)-l-metil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. 16. példa 200 mg (0,71 niillimól)7-(l-hidroxi-etil)-5-fenill,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 174 mg (1,0 millimól) dietilazodikarboxil-t 10 ml benzollal képezett oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés során a benzolt ledesztilláljuk. A kapott elegyből a kívánt terméket preparatív vékony-rétegkromatográfiás úton izoláljuk (szilikagélen, eluálószerként etilacetátot alkalmazva, Rf = 0,32). Éteres kristályosítás után világossárga 214—216 C°-on olvadó szilárd anyag alakjában l,3-dihidro-7<l-hidroxi-etil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 30 A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 5<2-fluor-fenil)-7-(l -hidroxi-etil)-l ,3,4,5--tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból 5 5{2-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-7-(l -hidroxi-etií)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (éteres kristályosítás után 222—224 C°-on olvadó világossárga szilárd anyag); 5-(2-fluor-fenil)-7-(l-hidroxi-etil)-l -metil-1,3,4,5-10 -tetrahidro-2Hl,4-benzodiazepin-2-onból 5-(2-fluor-: -fenil)-l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etil)-l-metil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont (éter-pentán elegyéből való kristályosítás után 133—135 C°-on olvadó világossárga prizmák); 15 7-(l-hidroxi-propil)-5-fenil-l ,3,4,5-tetrahidro~2H-1,4-benzodiazepin-2-onból l,3-dihidro-7-(l-hidroxipropil)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (éteres kristályosítás után 179—181 C°-on olvadó világossárga amorf szilárd anyag); 20 7-(l-hidroxi-pentil)-5-fenil-l ,3,4,5,-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból 1,3-dihidro-7-(l-hidroxi-pentil)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (éterpentán elegyből való átkristályosítás után 172—174 C°-on olvadó sárga szilárd anyag); 25 7<1 -hidroxi-1 -metil-etil)-5-fenil-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (éteres kristáyosítás után 227-229 C°-on olvadó világossárga amorf por); 30 5<2-fluor-fenü)-7<l-hidroxi- l-metil-etil)-l,3,4,5--tetrahidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onból 5-(2--fluor-fenil)-l ,3-dihidro-7-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (éteres kristályosítás után 230—232 C°-on olvadó világossárga prizmák); 35 5<2-fluor-fenü)-7<l-hidroxi-etil)-l-metil-2,3,4,5--tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepinből 5-(2-fluor-fenü)-2,3-dihidro-7-(l-hidroxietü)-l-metil-lH-1,4-benzodiazepint (éter-pentán elegyből való kristályosítás után világossárga, 125—127 C°-on 40 olvadó prizmák) állítunk elő. Szabadalmi igénypontok 45 1) Eljárás (I) általános képletű 7-(alfa-hidroxialkil) -1,4-benzodiazepin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, 50 Ri R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R6 és R 7 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt további vegyértékkötést képeznek) 55 azzal jellemezve, hogy a) Rx helyén hidrogénatomot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 , R 3 , R s , R 6 , R7 és B jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (11) általános 60 képletű vegyületet redukálunk (mely képletben 15
