165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

165057 23 mamid oldatához 540 mg (11 millimól) 57%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet jégfürdőn 15—20 percen át nitrogén-atmoszférában keverjük, míg átlátszó oldatot kapunk. Az oldathoz 1,85 g (0,013 mól) metiljodidot adunk és a reakcióelegyet 15 óránát-5C° és-10C° közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet víz és benzol között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat metilénklorid-petroléter elegyből kristályosítjuk. Gyengén sárga amorf szilárd terméket kapunk. O.p.: 106—108,5 C°. A fenti oldószer-elegyből való átkristályosítás után 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-lmetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 117-119 C°. 4. példa 1,50 g (5,05 millimól) 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-(l-hidroxietil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 30 ml dimetilformamiddal képezett oldatához jéghűtés közben nitrogén-atmoszférában 255 mg (6,6 millimól) 47%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd 850 mg (6,0 millimól) metiljodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 percen át 0 C°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet 150 ml jeges vízbe öntjük és 20x150 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék éter-pentán elegyből való kristályosítás után kapott 5-(2-fluor-fenil) 1,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etü)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 133—135,5 C°-on olvad. Kitermelés: 570 mg. A fenti eljárással analóg módon 5-(2-fluor-fenil)-2,3 - dihidro - 7-(l-hidroxi-etü)-lH-l,4-benzodiazepinből 5-(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etil)-lmetil-lH-l,4-benzodiazepint (éter-pentán elegyből való kristályosítás után 125—127 C°-on olvadó világossárga prizmák) állítunk elő. 5. példa 2,92 g (10 millimól) l,3-dihidro-5-fenil-7-propionil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 570 mg (15 millimól) nátriumbórhidrid 100 ml etanollal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció-oldatot 500 ml víz és 500 ml metilénklorid elegyébe öntjük és 15 percen át keverjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék éteres kristályosítása után sárga amorf, szilárd termék alakjában l,3-dihidro-7-(l-hidroxi - propil) - 5 -fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 179-181 C°. Kitermelés: 1,8 g. 6. példa 3,2 g (10 rrrUlimól) l,3-dihidro-7-pentanoil-5-fenil -2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 570 mg (16,0 millimól) nátriumbórhidrid 100 ml etanollal késztett oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 24 reakcióelegyet 1 liter víz és 800 ml metilénklorid elegyébe öntjük és 15-20 percen át keverjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 5 visszamaradó olaj éter-pentán elegyből történő kristályosítása után sárga gombaszerű termék alakjában 1,3- dihidro-7-( 1 -hidroxi-pentii)-5 -fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 172-174 C°. Kitermelés: 2,8 g. 10 7. példa 1,92 g (6,5 millió) 7-acetil-5<2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin és 340 mg (9,0 millimól) nátriumbórhidrid 60 ml etanollal készített 15 oldatát 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olaj etán-petán elegyből való kristályosí-20 tása után enyhén sárga prizmák alakjában 5-(2-fluorfenil) - 2,3 - dihidro - 7 - (l-hidroxi-etil>l-metil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. O.p.: 125—127°. Kitermelés: 600 mg. A kiindulási anyagot a következőképpen állít-25 hatjuk elő: 105 g (0,7 mól) N-metil-N-(2-aminoetil)-anilin és 500 ml benzol oldatát 30 perc alatt keverés közben 111 g (0,7 mól) o-fluor-benzoilklorid és 3 liter benzol oldatához adjuk 25 C°-on. A reakcióelegyet 3 órán át 30 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 15 C°-ra hűtjük, 380 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten újabb 30 percen át keverjük. A benzolos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 35 A maradék hideg hexánból való kristályosítása után kapott 2- fluor-N-[2<N'-metil-N'-fenil-amino)-etil]benzamid 43—48 C°-on olvad. Éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 52—54 C°-on olvadó színtelen prizmákat kapunk. 40 54,4 g (0,2 mól) 2-fluor-N-[2-(N'-metil-N'fenil-amino) -etilj-benzamid és 400 ml foszforoxiklorid oldatához 42,6 g (0,3 mól) foszforpentoxidot adunk és a reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyből 45 360 ml foszforoxikloridot 63—66 C°-on|220 Hgmm történő desztillációval eltávolítjuk. A maradékot lehűtjük, majd 500 ml metilénkloriddal, 400 ml 6 n nátriumhidroxid-oldattal és 1 kg jéggel kezeljük. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk és a vizes fázist a 50 kiváló szilárd anyagtól elválasztjuk. A szilárd anyagot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és 1,5 órán át állni hagyjuk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vá-55 kuumban bepároljuk. Sárga prizmák alakjában 5 - ( 2 - fluor-fenil)-2,3-dihidro-1 -metil-1 H-l ,4-benzodiazepint kapunk. O.p.: 105—110 C°. A tennék etilacetát-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 114-117 C°-on olvad. 60 137,5 g (0,54 mól) 5-(2-fluor-fenü)-2,3-dihidro-l-12