165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 3 képletben Rl5 R 2 Í R 3 és R s jelentése a fent megadott), vagy d) R3 helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1; R 2 , R 5 , R 6 , R7 és B jelentése a fent megadott) valamely, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, Rs , R 6 , R 7 és B jelentése a fent megadott) alkilezünk, vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R6 és R 7 együtt vegyértékkötést képeznek (mely képletben Rj, R2 , R 3 , R 5 és B jelentése a fent megadott) valamely, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben B, Rí, R2, R 3 és R 5 jelentése a fent megadott) oxidálunk, vagy f) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R!, R2, R 3 , R s és B jelentése a fent megadott) valamely, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ic) általános képletű vegyületet (mely képletben B, Rí, R2, R 3 és R 5 jelentése a fent megadott) redukálunk, vagy g) B helyén metilén csoportot és R6 és R 7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rt, R2 , R 3 és R s jelentése a fent megadott) valamely, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Id) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R1} R 2 , R 3 és R s jelentése a fent megadott) és kívánt esetben valamely, aza)-g) eljárásváltozatok bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. Az RÍ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet enyhe redukálószerrel (pl. fémbórhidriddel) kezelünk. E célra előnyösen alkálifémbórhidrideket (pl. nátriumbórhidridet, káliumbórhidridet stb.), alkáliföldfém-bórhidrideket (pl. magnézium-bórhidridet) alkalmazhatunk. Enyhe redukálószerek (pl. fémbórhidridek) alkalmazása esetén a 7-helyzetben levő karbonilcsoport redukálódik anélkül, hogy a molekulában jelenlevő más redukálható csoportok az adott reakciókörülmények között redukálódnának. A fémbórhidrides redukciót előnyösen iners szerves oldószerben végezhetjük el. Iners szerves oldószerként pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, propanolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt stb.), dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot és/vagy bármely más megfelelő iners szerves oldószert felhasználhatunk. A redukciót előnyösen mintegy —20 C° és mintegy 80 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Különösen előnyösen kb. 0—25 C°-on, célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. 4 Az RJ , R6 és R 7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek azokból a (II) általános képletű vegyületekből, melyekben R6 és R 7 együtt vegyértékkötést képeznek, katalitikus hidro-5 génezéssel közvetlenül is előállíthatók. Katalizátorként előnyösen platinát alkalmazunk. Ez esetben valamely (II) általános képletű vegyületben levő R2-CO-csoport és 4,5-kettőskötés R 2 -CH(OH)-csoporttá ill. -CH-NH- csoporttá redukálódik. A reakciót 10 célszerűen kb. két mólekvivalens hidrogén jelenlétében végezhetjük el. A redukciót célszerűen megfelelő iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt 15 stb.), étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt stb.) alkalmazhatunk. A hőmérséklet a reakció sikeres végrehajtása szempontjából nem döntő jelentőségű tényező, a redukciót szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten végezhet-20 jükel. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, melyekben amennyiben B jelentése karbonil-csoport, úgy R3 hidrogénatomot képvisel, kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyületekkel (Rj Li) történő kezeléssel a 25 megfelelő, Rl helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. E célra különösen előnyösen metil-lítiumot alkalmazhatunk, azonban más kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyületek (pl. etil-lítium, propil-líti-30 um, butil-lítium, pentil-lítium stb.) is felhasználhatók. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót iners oldószer jelenlétében végezzük el. A reakció ilyen körülmények között könnyen végrehajtható és nehézkes módszerek alkalmazása elkerülhető. 35 Iners oldószerként pl. benzolt, tetrahidrofuránt, dioxánt stb. alkalmazhatunk, azonban bármely más megfelelő oldószer is felhasználható. Előnyösen mintegy —100 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen-80C°és—50 C° közötti hőmérsékleten 40 dolgozhatunk. Valamely (III) általános képleti vegyület — nyers vagy tisztított alakban egyaránt — iners szerves oldószerekkel (pl. kis szénatomszámú alkanolokkal pl. metanollal, etanollal stb.) képezett oldataiban állás 45 hatására spontán (I) általános képletű vegyületekké ciklizálódik. A gyűrűzárás melegítéssel gyorsítható. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő, R3 helyén kis szénatom-50 számú alkil-csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (la) általános képletű vegyületet alkálifémalkoholát (pl. nátriummetilát, kálium-tercierbutilát stb.) vagy alkálifémhidrid (pl. nátriumhidrid stb.) segítségével 1-nát-55 riumszármazékká alakítunk, melyet alkilezőszerrel (pl. kis szénatomszámú alkilhalogenidekkel (pl. metiljodiddal vagy etiljodiddal) vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-sziilfátokkal (pl. dimetilszulfáttal) történő kezeléssel a megfelelő N-(kis szénatomszámú)-alkil-60 származékká alakítunk. 2
