165044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok vagy szulfoxidjaik előállítására
5 165044 6 acetamido-3- brommetil- A3 -cefem-4- karbonsav t-butilésztert 3,96 g 2-merkapto-S metil-1,3,4-tiadiazollal 17 órán át keverünk. A terméket a 3. példában leírtak alapján izoláljuk, így 3,4 g nyers ^7-fenoxiacetamido 3(5-metil-' l,3,4-tiadiazol-2-il-tio) metil- A3-cefem-4-karbonsav t-butilésztert kapunk. Ezt a terméket 200 g 15% vizet tartalmazó szilikagél oszlopon átengedjük, eluálószerként 5-10% etilacetátot tartalmazó benzolt használva. Dymódon összesen 1,86 g terméket kapunk, mely etilacetátból átkristályosítva 145—147 °C-on olvadó kristályos prizmákat szolgáltat. A szerkezetet NMR spektrummal igazoltuk. Analízis C23 H 26 N 4 0sS3 képletre vonatkoztatva: számított: C=51.66; H=4,90; N=10,45; S= 17,99% talált: C = 51,87; H = 5,09; N = 10,33; S = 17,74%. 5. példa 10 -15 20 20 ml dimetilformamidban oldott .5 g 7-fenoxiacetamido-3-brommetil- A3 -cefem-4- karbonsav-1-oxid t-butilésztert 20 ml etilmerkaptánnal 16 órán át keverünk. Az etilmerkaptán felesleget vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó oldatot 150 ml etilacetát és 300 ml víz elegyébe öntjük. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, háromszor 10%-os nátriumklorid oldattal, egyszer telített nátriumhidrogén karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A 4,5 g nyers terméket 400 g 15% vizet tartalmazó szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 40-60% etüacetátot tartalmazó benzolt használva. Ilymódon 3,30 g a és ß szulfoxidszármazékok keverékét kapjuk. A szerkezetet és a tisztaságot az NMR spektrumok megerősítették. Az 1-5. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan előállíthatjuk az I. táblázatban felsorolt vegyületeket a megfelelő merkaptánnak a megfelelő cefalosporin vagy adott esetben cefalosporin-szulfoxiddal való reakciója útján. A vegyületek NMR spektruma a leírás 13-15. oldalán látható. Ha kívánatos, a módosított eljárás termékének 7-helyzetében lévő acilaminocsoport acücsoportjáf ismert módon lehasítva 7-anuno vegyük te t állíthatunk elő, melyet azután bármilyen kívánt acilcsoporttal újra acilezhetünk specifikus antibiotikum aktivitás eléréséhez. A szulfoxidokat a lehasítási 45 reakciót megelőzően általában szulfidokká redukáljuk. A következő példák ezt a redukciót és lehasítást mutatják be. vékonyréteg kromatogram jelzi, hogy a redukció megtörtént. Ezután 0,833 g foszforpentakloridot és 0,17 ml piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 45°C-on hozzávetőlegesen egy órát keverjük, míg a vékonyréteg kromatogram a kiindulási anyag eltűnését mutatja. A reakcióelegyet 25 °C-ra lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlás maradékát 50 ml metanolban feloldjuk és egy órán át keverjük. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyével felvesszük. 25°C-on való egy órás állás után a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, a vizes oldatot pH l-re állítjuk és benzollal mossuk. A vizes savas oldatot ezután 8-as pH-ra állítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Dymódon 0,204 g 7-amino-3 -metil- tiometil- A3 -cefem-4- karbonsav- tbutilésztert kapunk. Az amint toluolszulfonsavas sóvá alakítjuk, melyet az olvadáspont kimutat és mint kevert vegyület olvadáspontja, egy hitelesített mintával azonosítható. 25 30 (b 40 6. példa A 2. példában kapott tennék 0,932 g-jának 80 ml vízmentes benzolban lévő oldatához 45 C-on nitrogénatmoszférában 0,17 ml piridint és^20 ml foszfortrikloridot adunk. Egy 90 perc múlva készített •)Ü 7. példa 5 ml vízmentes benzolban lévő az 5. példa alapján előállított termék 1,20 g-ját 45°C-on két órán át nitrogén atmoszférában 0,506 g foszfrotrikloriddal és 0,296 g piridinnel keverjük. A szulfoxid redukcióiának végbemenetelét vékonyrétegkromatográfiával mutatjuk ki, majd 1,01 g foszforpentakloridot és 0,40 ml piridint adunk hozzá. Egy órán át 45"C-on tartjuk a reakcióelegyet majd lehűtjük, szűrjük és a szüiletet szárazra pároljuk. A bepárolás utáni maradékot hideg metanolban oldjuk és egy órát állni hagyjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és visszamaradó gyantát 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyében oldjuk és ezt az oldatot egy órán át állni hagyjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a .vizes oldatot 3%-os sósavval és etilacetáttal hígítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és négyszer 3%-os sósavval mossuk. A vizes oldatot nátrium hidrogén karbonáttal lúgossá tesszük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Ezt az etilacetátos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítiuk és szárazra párolva 0,320 g 7-amino-3-etil-tiometil- A3 - cefem- 4karbonsav- t-butilésztert kapunk. Az amin szerkezetét NMR spektrummal igazoljuk. Az észtercsoportokat ismert módszerekkel lehasíthatjuk, hogy a 4-helyzetű szabad karboxilcsoportot visszanyerjük. Például egy terc-butil-észtert hangyasavas kezeléssel hasíthatunk míg egy p-nitrobenzil-észtert hidrogenolizissel hasíthatunk. A 2. táblázat ezeknek az eljárások egyikével kapott savakat • sorolja fel, melyeket a taJálmány szennti eljárás (IV) általános képletű termékei szolgáltatnak. 1. táblázat ANALÍZIS számított talált -CH,* 59.65 7.33 7.45 59.87 7,42 728 -CiH.* 60.29 7.50 727 60,53 7.51 7.03 —C H 2 C«. H m •*• 6450 6.96 6,45 64,30 6,91 6,46 -CHJCOJCHJ* 58.74 6.84 ' 6.63 5836 7.10 6.69
