165029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3,4-dihidro-6-fenil-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-onok előállítására

5 165029 6 létű vegyület könnyen elválasztható a reakciókeveréktől önmagában ismert műveletekkel. Például a reakciókeveréket közömbösítjük, majd a szerves réteget bepároljuk, és például éterrel kezeljük. A (VIII) általános képletű vegyület ciklizálásáia a reakcióelegyet szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten állni hagyjuk. Azonban melegítés és/vagy egy bázis, például nátriumhidroxid jelenléte elősegíti a ciklizálási reakciót. A reakciót előnyösen oldószerben, például benzolban, kloroformban, metilénkloridban vagy szentétraklondban hajtjuk végre. A ciklizálás terméke, vagyis a (III) általános képletű vegyület könnyen elkülöníthető a reakciókeveréktől önmagában ismert művelettel. Például a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, majd benzolt vagy étert adunk a maradékhoz az előállítani kívánt vegyület kikristályosítására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását a következő példákban ismertetjük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. /. példa 4 g (0,009523 mól) 4-brómacetil- 3,4-dihidro-6-fenil- 8-klór- 1-metil- 1,4,5-benzotriazocin-2(lH)-ont feloldunk 10 ml kloroformban, majd hozzáadjuk 9,5 g (0,1 mól) 2- aminopiridinnek 20 ml kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket 60°-on keverés közben 30—40 percig állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz n sósavat adunk, és beállítjuk 4 pH-ra. Ezután a reakciókeveréket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot 3 ízben vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oldószerként 1:1:1 térfogatarányú benzol-kloroform-éter rendszert alkalmazva kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékhoz étert adva 1,5 g 145 -on olvadó fehér kristályos 3,4-dihidro- 6-fenil- 8-klór- 1-metil- 1,4,5-benzotriazocin-2(lH)-ont kapunk. 2. példa Az 1. példában leírttal analóg módon 5 g (0,01294 mól) 4-brómacetü- 3,4-dihjdio- 6-ieml-1-metil- 1.4,5-benzotriazocin- 2(lH)-ont 13 g (0,138 mól) 2-aminopiridinnel reagáltatva fehér kristályos 3,4-dihidro- 6-fenil- 1-metil- 1,4,5-be nzotriazocin-2(lH)-ont kapunk. Ezt kloroform és n-hexán elegyéből átkristályosítva 110°-on olvadó kristályokat kapunk. Hozam: 1,72 g 3. példa 5 g (0,0123 mól) 4-brómacetil- 3,4-dihidro-6-itnii- S-kior- 1,4,5-benzotriazocin- 2(lH)-onhoz hozzáadunk 20 ml kloroformot, majd 15 g (0,16 mól) 2-aminopiridinnek 30 ml kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket 60°-on keverés közben 30 percig reagálni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz n sósavat adva beállítjuk 4 pH-ra. Ezután a keveréket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot 3 ízben vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1:1:1 arányú 5 benzol-kloroform-éter oldószerrendszerrel oszlopkromatografáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékhoz étert adva 1,75 g fehér kristályos 3,4-dihidro- 6-fenil- 8-klór- 1,4,5-benzotria-0 zocin-2(lH)-ont kapunk. Kloroform, éter és n-hexán elegyéből átkristályosítva 192-194°-on olvad. 15 4. példa 5 g (0,0134 mól) 4-brómacetil- 3,4-dihidro- 6-fenil-1,4,5-benzotriazocin- 2(lH)-ont és 15 g (0,16 mól) 2-aminopiridint reagáltatva, és a reakciókeveréket a 3. M példában leírt módon feldolgozva 1,72 g 3,4-dfliidro-6-it'iiil- l,4,5-benzotriazocin-2(lH)-ont kapunk. A terméket kloroform, éter és n-hexán elegyéből átkristályosítva 159-160°-on olvadó fehér kristályokat kapunk. .'5 Ugyanezt a terméket kapjuk, ha a fenti műveletben 2-aminopiridin helyett tiokarbamidot és kloroform helyett etanolt használunk. i0 5. példa 1 g (0,00238 mól) 4-brómacetil- 3,4-dihidro-6-fenil- 8-klór- 1-metil- 1,4,5-benzotriazocini>3 -2(lH)-ont feloldunk 20 ml kloroformban, és keverés közben hozzáadjuk 1 g (0,0147 mól) nátriumetoxidnak 500 ml etanollal készült oldatához A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd kevés kloroformot adunk hozzá. Ezután vízzel i0 mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és alacsony hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1:1:1 arányú benzol-éter-kloroform rendszerrel oszlopkromatografáljuk. Az összegyűjtött eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a 15 maradékhoz étert adva 0,3 g 145°-on olvadó fehér kristályos 3,4-dihidro- 6-fenil- 8-klór- 1-metil-1,4,5-benzotriazocin- 2(lH)-ont kapunk. 6. példa 5 g (0,0108 mól) 4-brómacetil- 8-bróm- 3,4-dihidro- 6-fenil- 1-metil- 1,4,5-benzotriazocin- 2(lH)-ont .,(. feloldunk 50 ml kloroformban, majd az oldathoz hozzáadjuk 20 g (0,212 mól) 2-aminopiridinnek 200 ml kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket keverés közben 30-40°-on 30 percig reagálni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávoriQ lítjuk. A maradék pH-ját n sósav hozzáadásával beállítjuk 4 értékre. Ezután a reakciókeveréket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot 3 ízben vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz étert adva 2,23 ^5 g fehér kristályos 8-bróm- 3,4-dihidro- 6-fenil-1-metil- 1,4,5- benzotriazocin-2 (lH)-ont kapunk. Etanolból átkristályosítva 143-145 -on olvad. 3