165029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3,4-dihidro-6-fenil-1,4,5-benzotriazocin-2(1H)-onok előállítására
3 165029 4 mg'testsúlv-kg hatóanyag beadása után 45, illetve 90 perccel az egerek 1,5-2,2 átlag 1,84 illetve 2,1-2,9, átlag 2,5 áramütés után, az ellenőrzésül beadott piramidon hatása alatt 2,2, illetve 2,1 áramütés után kezdtek cincogni. 5 Az alvásidőt meghosszabbító hatást a hatóanyagok perorális és 30 perccel később hexobutirálnátrium intraperitoneális beadása után észleltük. 100 mg/kg találmány szerinti vegyület beadására az alvástartam 2,1—4,5, átlagban több mint 3-szorosa, 10 mg/kg 10 diazepam beadására 3-szorosa volt a hatóanyag nélküli kontroll állatokénak. A koordinációs reflexet elnyomó, nem kívánatos mellékhatások már 15 mg/kg diazepam, illetve 10 mg/kg kiórpromazin beadása után mutatkoztak, 15 viszont a találmány szerinti vegyületekből még 120-240 mg/kg sem váltott ki számottevő ilyen hatást. A spontán mozgást (mászkálást, ágaskodást) már 5 mg/kg diazepam fokozta, viszont a találmány szerinti >U vegyületekből 50 mg/kg sem váltott ki ilyen hatást az egereknél. Az új vegyületek perorális akut toxicitására jellemző LDW) (mg/kgi érték 1000-1800-nak bizonyult, sőt a 4. példa szerifii 3,4-dihidro- 6-fenil- ''• 1,4,3-Dcnzoiiiazücin- 2(lii)-on LD50 értéke 73 000 volt, ezzel szemben a diazepam toxikusabb, 900 LD50 értékkel. Az előbbiekben közölt kísérleti adatok szerint a találmány szerint előállított új vegyületek fájdalom- >'• csillapító hatása és alvástartamot meghosszabbító hatása hasonló vagy erősebb, mint a piramidon, illetve a diazepam hasonló hatása, és az új vegyületeknek a diazepámmal és a klórpromazinnal ellentétben nincs nem kívánatos koordinációs reflexet elnyomó és íí spontán mozgást serkentő nyugtalanító hatása, továbbá toxicitásuk is kisebb a diazepáménál. A/ (I) általános képlet által képviseli vegyületek mind újak, és a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk következtében felhasználhatók gyógyszer- H ként. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R" hidrogénatomot jelent, vagyis a (II) általános képletű 1,4,5-benzotriazocin-származékok -ebben a képletben X és R' a fenti jelentésűek - egy ifc (III) általános képletű 4-acilbenzotnazocín-származéknak — ebben a képletben X és R' a fenti jelentésűek, és Y halogénatomot jelent - egy dezaci — lezőszerrel való reagáltatásával állíthatók elő. Ez a dezacilezőszer előnyösen egy szerves vagy >t szervetlen bázis, például szerves amin. alkoholát, ammónia vagy sói, szervetlen hidroxidok és bázisos sók. Szerves aminők és alkoholátok különösen előnyösek, mert jól oldhatók különféle oldószerekben. '•>'Elsősorban aminopiridinek, tiokarbamid és nátriumalkoholátok alkalmasak. A reakciót célszerűen oldószerben, például kloroformban, metilénkloridban vagy benzolban hajtjuk végre. A reakció szobahőmérsékleten is lezajlik, de ö0 melegítéssel meggyorsítható. Az előállítani kívánt vegyület könnyen elválasztható szokásos módon a reakciókeveréktöl. Például ha a reakciókeverék dezacilezőszert tartalmaz, az utóbbit ^ előbb eltávolítjuk, majd a maradékot bepároljuk. A bepárlási maradékot lehűtjük és/vagy éterrel kezeljük. A maradék oszlopkromatografálással is tisztítható. Azok az (I) általános képletű termékek, amelyek képletében R"-COCH2A általános képletű csoportot képvisel, vagyis a (IV) általános képletű 1,4,5-benzotriazocin- származékok — ebben a képletben A, R' és X a fenti jelentésűek - (III) általános képletű 4-acilbenzotriazocin-származékoknak egy (V) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R,, R2 és R3 a fenti jelentésűek - való reagáltatásával állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel vaio reakciója oldószer nélkül is végrehajtható, de a reakció szabályozása vagy sima lefolyása érdekében előnyös oldószert alkalmazni. #Az oldószer lehet például kloroform, széntetraklond, metilénklorid, benzol vagy alkohol. A reakció végbemegy ugyan szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is, mégis számos esetben előnyös a reakciót szobahőmérsékleten vagy melegiies közben végrehajtani. A reagáló anyagok aránya ekvimoláris lehet, de olykor jobb hozamok érhetők el. ha az egyik reagáló anyagot, például az (V) általános képletű amint feleslegben alkalmazzuk. Az előállítani kívánt vegyület könnyen elkülöníthető a reakciótermékből a szokásos módszerekkel, Ha például reagálatlan amin maradt a reakciókeverékben, azt vízzel vagy savval, például sósavval kezelve eltávolítjuk az amint, majd a terméket egy szerves oldószerrel extraháljuk. A kivonat szükség esetén kovasavgélen való kromatografálással tisztítható. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R"— COCH2 Y általános képletű csoportot képvisel, vagyis a (III) általános képletű 1,4,5-benzotnazocinok - ebben a képletben R' és X a fenti jelentésűek — egy (VIII) általános képletű benzofenonszármazék — ebben a képletben X és R' a fenti jelentésűek, és Y halogénatomot jelent - ciklizálásával állíthatók elő. A (VIII) általános képletű vegyülethez egy (VI) általános képletű benzofenonhidrazoimak ebben a képletben X és R' a fenti jelentésűek — egy (VII) általános képletű halogénacetilhalogemddel — ebben a képletben Y halogénatomotjelent — való reagáltatásával juthatunk. (III) általános képletű 1.4,5-benzotnazocin-származékok közvetlenül is előállíthatók olymódon, hogy a (VIII) általános képletű benzofenonszármazékot evűrűzáró reakciónak vetjük all anélkül, hogy a kiindulási anyagot eltivolítanánk a reakciókeverékbol. A (VI) általános képletű vegyületnek a (VII) általános képletű vegyülettel való reagáltatását előnyösen szerves oldószerben, például kloroformban, metilénkloridban, széntetrakloridban vagy benzolban végezzük. A reakcióhőmérséklet célszerűen olyan alacsony, amilyen gyakorlatilag lehetséges. A (VII) általános képletű vegyület aránya, ne legyen kisebb a (VI) általános képletű vegyülethez viszonyított sztöchiometrikus aránynál, általában előnyös a (VII) általános képletű vegyületet telesiegben alkalmazni. Azonkívül a reakció sima lefolyásának biztosítás sara és a termékhozam növelésére a reakciókeverékhez kondenzálószert. például egy kevés nátriumhidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy nátriumkarbonátot adhatunk. A (VIII) általános kép-2
