165020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (+)-béta-amino-béta-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsav előállítására

3 165020 4 Az előbbi célra a racemátot például sókká alakítjuk át. A sóképzést megfelelő optikailag aktív savakkal, mint optikailag aktív kámforszulfonsawal végezzük és így savaddíciós sókat készítünk. A diasztere oi/omer sók keverékét ezután a fizikai-kémiai tulajdonságok, például oldhatóság, kristályosodóképesség stb különbségei alapján az egyes diasztereoízomer sókká elválasztjuk és adott esetben a (+)-aminosavat például megfelelő savakkal vagy bázisokkal való kezeléssel felszabadítjuk. Eljárhatunk akként is, hogy például a racemát oldatából megfelelő optikailag aktív bázisokkal vagy savakkal, mint például a fenti bázisokkal vagy savakkal történő reagáltatással a (—)—amino-savat só alakjában kicsapjuk, elválasztjuk, és az anyalúgból az előállítani kívánt (+)-aminosavat kinyerjük. A DL—vegyületből kiindulva megfedi "M-' szerből végzett frakcionált kristályosítással ad. : esetben optikailag aktív oldószerek lelhas^nalasávai vagy kromatográfiás úton. különösen vékonyrétegkromatográfiával optikailag aktív hordozóanyagon, vagy megfelelő mikroorganizmusokkal való kezeléssel a (+)— módosulat elválasztható. A (+)- j3-amino-/3- (3,4-dimetoxi-fenil)- propionsaelőállításának harmadik változata azzal jellemezhet' hogy valamely (Illa) általános képletű, a (*)-0-amini ß- (3,4-dimetoxi-fenü)-propionsavval azonos abszolút konfigurációja vegyületben vagy ennek valamely sójában - ahol R4 szubsztituens egy, redukcióval vag\ szolvolízissel amino-csoporttá átalakítható -csoport, például valamelv rovidszénláncú alkanoil-amino- vagy egy u-aralkoxikarbonilamino-csoport - R4

szubsztituenst redukcióval vagy szolvolízissel amino-csoporttá átalakítjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (Illb) általános képletű vegyületben — ahol R4

szubsztituens jelentése a fenti - az R4

csoportot a fentiek szerint ilyen csoporttá átalakítjuk. Redukcióval lehasítható csoport például az a-aralkoxi- karbonil-csoport, mint a benziloxikarboih: -csoport. A redukciót szokásos módon, főként tiidngenolízissel, például hidrogénező katalizátor, ig> palládium vagy platina jelenlétében hidrogénnel végezzük. További hasonló csoportok a 0-halogénetoxíkarbonil-csoportok, így a 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-, a 2,2,2-tribrómetoxi- karbonil-, a 2-bróm etoxi -karbonil-, a 2-jódetoxi-karbonil- és a benzoil-etoxi-karbonil-csoport. A redukciót az utóbbi csoportoknál szokásos módnn; fémes redukcióval (un. naszcens hidrogénnel) hajtjuk végre. A naszcens hidrogén úgy állítható du. Hogy leméi vagy fémötvözetet valamely hidrogént leadó anyaggal, így karbonsavval, alkohollal vagy vízzel reagáltatunk, főként cinket vagy cink ötvözetet alkalmazunk ecetsavval együtt. A /J-haloflc etoxi- karbonil-csoportokat előnyösen króm-H vegyületekkel, így króm-II-kloriddal vagy -acetátul redukálhatjuk. Szolvolízissel lehasítható csoportokra példaképpen főként a hidrolízissel vagy hidrazinolízissel lehasítható cosportokat említjük. Hidrolízissel lehasítható csoportokat tartalmazó amino-csoportokként például az acilezett ammo -csoportokat említjük. Az acilezett amino-csoportok acil-csoportja például oxikarbonil-csoport, így alkoxikarbonil-, például terc-butoxi- karbonil- csoport, aralkoxi-karbonil-, például karbobenzoxi-csoport, tőként pedig a rövid szénláncú alkanoil- vagy ariloil-, például acetil-, benzoil- vagy ftaloil-csoport lehet. A hidrolízist szokásos módon valamelv hidrolizál' szerrel végezzük, például egy savas anyag jelenlétében Megfelelő savas anyagok például szervetlen savak. 5 mint a kénsav, vagy egy halogénhidrogénsav, mint a sósav vagy hidrogénbromid. A terc- butoxikarbonil-amino-csoport vízmentes körülmények mellett például megfelelő savval, ígv trit u•. etsawal kezelve az amino-csoportta átalakítható. 10 Hidrazinolízissel lehasítható csoportokat tartalmazó amino-csoportok például a ftálimido-csoportok. Ezeket szokásos módon például hidrazinnal ke/elve. adott 'Ik-ii hidrát alakjában, amino-csoportta alakit juk át ]b

A .. >-0-amino-0-( 3,4-dimetoxi- feníl)-propionsav előállításának neevedik változata azzal jellemezhető, hogy valamely (IVa) általános képletű, a (*)-ß- aminojj(3,4 dinieioxi-teniO- propioiisavval azonos abszolút konfigurációjú vegyületet, vagy ennek valamely sóját, 20 így a (IVb) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját - ahol Ph 3,4-hidroxi-, 3-hídroxi-4-metoxi-, vagy 4-hidroxi- 3-metoxi-fenil -csoportot jelent - metilezünk. A hidroxi-fenil-csoportok metilezése szokásos •uódon történik, főként úgy, hogy a hidroxifenil gyököt egy reakcióképes észter-csoporttal észt erezeti metanollal vagy diazometánnal reagáltatjuk. Az alka! na.s. reakcióképi"1

; észter-csoportot tartalmazó metai«

: főként egy erős szervetlen vagy szerves savval van 30 észterezve, ezek közül például halogénhid rögén savak, mint a hidrogénbromid és a h id rögé nj od id, aromás szulfonsavak, például a benzol- vagy toluolszulfonsav említhető, Különösen jól bevált erre a célra például z dimetilszulfát. Az ilyen reakcióknál, ahol reakció 35 képesen észterezett metanolt alkalmazunk reagens ként, rendszerint egy kondenzálószert, főként egy alkalikus kondenzálószert, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot, például káliumkarbonátot vagy káliumhidrogén-1 karbonátot is adagolunk. A diazometánt célszerűen egy alkalmas oldószerben, mint éterben, etanolban vagy benzolban alkalmazzuk. A felsorolt reakciók közben az ainino-csoportot adott esetben az alábbiakban ismertetett módszerekkel védjük. " A leírt reakciókat ismert módon higítószerek, kondenzálószerek és/vagy katalizátorok jelenlétében vagy távollétében, alacsony, normál vagy magasabb hőmérsékleten, adott esetben zárt edényben és/vagy iners gázatmoszférában hajtjuk végre. Amennyiben 50 szükséges, akkor a funkciós csoportokat az ismertetett reakciók lefolytatása közben védjük. így például főként az amino-csoportokat, például acilezéssel, ftálimido-csoportok bevitelével védjük az oxidációs reakció lefolytatása közben, majd az amino-csoportot bt az előzőekben ismertetett módon ismét felszabadítjuk. A vázolt reakció lefolytatásánál a vegyületek abszolút konfigurációja nem változik A kiindulóanyagokat ismert módszerekkel állítjuk -. Aö, így például a kiindulóanyagoknak megfelelő racemátokból ismert módszerekkel a (+)-, illetve (-)-módosulat elválasztható. Ezek a racemátok például sókká alakíthatók át, előnyösen optikailag aktív pf. bázisok, mint optikailag aktív a-feniletUamin, a-(l-naftil)-etilamin, kinin, cinchonidin vagy brucin alkalmazásával. Hasonlóképpen felhasználhatók sav-