165020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (+)-béta-amino-béta-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsav előállítására

c 165020 6 addíciós sók képzésére az optikailag aktív savak, így a borkősav-, di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav, kinasav vagy tejsav D- és L-módosulatai. A megfelelő sók előállított keverékét fizikaikémiai tulajdonságok, pl. oldhatóság, kristályosíthatóság stb. különbsége alapján a diasztereoizomer sókká szétválasztjuk és az optikailag aktív antipódokat a sókból felszabadítjuk. Lehetséges eljárásmód az is, hogy egy sóalakú racemátot egy optikailag aktív fémkomplex sóval, vagy egy szabad racemátot egy optikailag aktív fémkomplex-hidroxiddal reagáltatunk, és a kevésbé oldható terméket elválasztjuk, végül a kívánt kiindulóanyagot felszabadítjuk. Megfelelő optikailag aktív fémkomplexeknek bizonyultak például az optikailag aktív kobaltnitrát-komplex-vegyületek. További lehetséges eljárásmód szerint a (+)-0-amino-0- (3,4-dimetoxi-fenilj- propíonsawal azonos abszolút konfigurációjú (Ha) általános képletű kiindulóanyagot, ahol R, szubsztituens észterezett karboxil-csoport úgy állítunk elő. hogy DL-ß-amino-0-0.4- dimetoxi-fenil)- propionsavat, vagy ennek származékát, például a savhalogenidei vagy anhidridei egy optikailag aktív alkohollal észtt rezzük és kívánt észter-antipódot elválasztjuk. A racemátokból kiindulva megfelelő oldószerből adott esetben egy optikailag aktív oldószerből, történő frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton, főként vékonyrétegkromatográfia segítségével, egy optikailag aktív hordozóanyagra a kiindulóanyag (+)-, illetve (- )-módosulatát leválasztjuk. Az alkalmazott eljárási körülményektől és a kiindulóanyagoktól függően a (+)-0-amino-|3- (3.4-dimetoxi-fenil)- proionsav szabad alakban, vagy szintén a találmány oltalmi körébe tartozó sók alakjában képződik. A sók önmagukban ismert módon a szabad vegyületté alakíthatók át. így savaddiciós sókat például lúgos anyagokkal, a bázisokkal képzett sókat pedig savas anyagokkal reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat ioncserélők seeítséeéve! (e/eket s/ilárd alakban oszlopban, vagy folyékony alakban ellenáramú megosztással) is elvégezhetjük. A Napolt szabad vegyület másfelől szervetlen vagy szerves savakkal vagy fémsókkal, mint alkálifém- vagy alkáliföldfémsókkal, ammóniával, vagy alkalmas aminokkal sókká, előnyösen nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható sókká alakítható át. A savaddiciós sók előállítására, főként szervetlen savakat, például halogénhidrogénsavakat, mint sósavat, vagy hidrogénbromidot, perklórsavat, továbbá salétromsavat vagy tiociánsavat, kénsavakat, vagy foszforsavakat alkalmazunk. Szerves karbonsavakként vagy szulfonsavakként a következő vegyületek használhatók: hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, hidroxi-maleinsav, dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-amino-benzoesav, 4-hidroxi- benzoesav, antranilsav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxi- benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, nikotinsav, izonikotinsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzoeszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, N-ciklohexil-szulfaminsav vagy szulfanilsav, valamint aszkorbinsav. A bázisokkal képzett sók előállításánál a következő vegyületek használhatók "alkálifém-, mint nátrium- vagy káliumkarbonátok, aikálifém-hidrogénkarbonátok vagy alkálifémhidroxidok, vagy ennek megfelelő alkáliföldfém-, mint kalcium- vagy magnézium-vegyületek, továbbá ammónia, valamint aminők, alifás, például (rövidszén í láncú) alkilaminok, trimetil- vagy trietilamin stb. Az alumíniumsók például 2 mól I képletű aminosavból és 1 mól alumíniumhidroxidból készült sók szintén alkalmasak, főként lassú felszívódásuk, szagtalanságuk és csekély gastrointestinális zavaró hatásuk miatt. 1 u A sók, mint például a fentemlített savaddiciós sók, valamint más savakkal, mint ásványi savakkal, vagy savas nitrovegyületekkel készült sók tisztítási célra is alkalmasak. Ilyenkor a sókat a reakciókeverékből 15 elválasztjuk és azokból a szabad vegyületet előállítjuk. Az új vegyület szabad alakja és a sók között fennálló szoros kémiai rokonság folytán az előzőekben és a következőkben is, a szabad vegyületen vagy sókon értelemszerűen és célszerűen, az adott esettől 20 függően, a megfelelő sókat, illetve a szabad vegyületet értjük. A találmány oltalmi köre kiterjed olyan gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként egy gyógyászati vivőanyag kíséretében az ,: (I) képletű (+)-0-amino-j3- (3,4-dimetoxi-fenil)propionsavat tartalmazzák. A gyógyászati készítmények hipertónia gyógykezelésére alkalmasak, amikor a hatóanyagot gyógyászati készítmény alakjában adagoljuk. A gyógykeze-30 lésnél kb. 0,5 g - 5,0 g, előnyösen 1,5 - 3 g napi uózisban alkalmazzuk a hatóanyagot, vagyis a (• H3-amino-$-(3,4- dimeíioxi-fenil)-propionsavat. Az új gyógyászati készítményeket önmagában 35 ismert módon készítjük. Rendszerint úgy járunk el, hogy a hatóanyagot gyógyászati készítmények előállításánál szokásos, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmas vi vő anyagokkal elkeverjük. Vivő-40 anyagként olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyülettel nem reagálnak, ilyenek például a víz, zselatinok, cukor, mint tejcukor vagy glükóz, keményítők, mint búza, tengeri-, vagy rizskeményítú. sztearinsav vagy sói, mint a kalcium- vagy magnézium 45 sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkoholok gumi, polialkilénglikolok, vagy egyéb ismert gyógy« szati vivőanyagok. A gyógyászati készítményekei adott esetben sterilezzük és/vagy azok segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy 5Q emulgeálószereket, az ozmózis nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufferokat is tartalmazhatnak. Az előzőekben felsorolt gyógyászati hatású vegyületeken kívül a találmány szerinti gyógyászati 55 készítmények további gyógyászati hatású anyagokat is tartalmazhatnak, mint például egyéb vérnyomáscsökkentő szereket, főként Rauwolfia alkaloidákat, mint Reserpint, Rescinnamint vagy Deserpidint es hasonló veg\ liléteket, mint Syrosingopint, Veratrum-50 alkaloidákat, mint Germint vagy Protoveratrint, lóként a/uiihan szintetikus vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatású vegyületeket. Ilyenek például a klórtiazid, hidroklórtiazid, ciklopentiazid, vagy analóg-vegyületek, mint a 3-(3-szulfamil- 4-klór-gp -fenil)- 3-hidroxi-izoindolin- 1-on, Hydralazin, Dihydralazin, Guanethidin vagy gangíion-blokkolók, mint a Chlorisondamin.