164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására
19 164990 20 percig keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és 10—10 ml diklór- metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A tömény oldatot szilikagélen kromatografáljuk, diklórmetán- éter 97:3 arányú elegyével eluáljuk. Színtelen szilárd tennék formájában 7-fenil- acetamido- cefalosporánsav - difenil-metil- észtert kapunk. Infravörös spektrum (KBr): 3320, 1786,1736,1674, 1531 cm-1. NMR (60 MHz) spektrum: 1,96 (3H, s), 3,37 (2H, q (A-B) J=18,5) 3,59 (2H, s), 4,85 (2H, q (A-B) J=13), 4,90 (1H, d, J=5), 5,82 (1H, q, J= 5,10), 6,55 (2H, d, J=10,7,29 (15 H,m). //. - 12. példa 376 mg 7-(a-metil- tio- fenetüidén)- amino-3-dezacetoxi- cefalosporán- metil- észtert és 170 mg fenoxiacetil-kloridot 10 m 1 diklór- metánban oldunk, ehhez 312 mg mononátrium- foszfát és 392 mg dinátrium-foszfát 6 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A szerves fázist nátrium- hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, ilymódon 260 mg 7-fenoxi-acetamido- 3-dezacetoxi- cefalosporán-sav- metilésztert kapunk. //. - 13. példa 740 mg 7{a-metil- tio-fenetiliden> amino- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- ß-metil- szulfonil- etil-észtert és 580 mg D-[N-<ß-metil- szulfonil- etoxi-karbonil)]fenil-glicil-kloridot oldunk 10 ml diklór-metánban, majd ehhez 50 mg 6,86 pH-jú pufferoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A szerves fázist nátrium- hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, szárítjuk és töményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk ilymódon 1,087 g 7-D-[N-(J3-metil- szulfoniletoxi-karbonil)- fenil-glicü-amidol- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- 0-metil-szulfonil- etil-észtert kapunk. 77. - 14. példa 464 mg 7-(ot-metil- tio- fenetüidén)- amino-3-dezacetoxi- cefalosporánsav- metil- szulfonil-etil-észter és 320 mg D-{N-(ß-metil- szulfonil-etixoi- karbonil)] -fenil- gBcü-kloridot oldunk 10 ml acetónban, majd 85 mg nátrium-hidrogén -karbonátot és 2 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Csökkentett nyomás alatt az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml diklór- metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A tömény oldatot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálashoz etilacetátot alkalmazunk. Az eluátumot csökkentett nyomás alatt betöményítjük ily módon 570 mg 7-[D-N-(0- metilszulfonil-etoxi- karbonil)- fenil-glicil-amido]- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- 0-metil- szulfonil-etil- észtert kapunk. 5 II. - 15. példa 303 mg 7-(D5-ftálimido- 5-difenil- metoxi-karbonil- 1-metu-tio- pentilidén)- amino- cefalosporánsav-10 difenil- metil-észtert oldunk 5 ml víztartalmú etil-acetátban, majd az oldatot 0-5 C°-ra hűtjük. Ehhez fokozatosan 100 mg D-a- szulfo-fenil-acetilkloridnak 1 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk hozzá és az oldatot 0-5 C° közötti hőmérsékleten 5 15 óra hosszat keverjük. Az elegyet 10—10 ml 1%-os vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal kétszer kirázzuk. A vizes fázisokat egyesítjük, kénsavval megsavanyítjuk és 30 ml etilacetáttal háromszor kirázzuk. A szerves 20 fázisokat egyesítjük, telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, amikor 7-D-a-szulfo- fenil-acetamido- cefalosporánsav- difenil-metil- észtert kapunk. 100 mg-ot ebből a termékből előzőleg -15 C°-ra lehűtünk, 1 ml trifluorecetsav és 0,2 ml anizol elegyében oldunk, majd 5 percig keverjük. Ezt követően a reakdóelegyet szobahőmérsékleten további 20 percig keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt betöményítjük, a maradékot kis mennyiségű benzollal mossuk. A benzolos oldatot ledesztilláljuk, majd egy kis mennyiségű a cetont, majd n-hexánt adunk hozzá, amikor csapadék kiválás következik be. A csapadékot n-hexánnal mossuk, szárítjuk, amikor 7-D-aszulfofenil-acetamido- cefalosporánsavat kapunk. JI. -16. példa 40 28,5 g I. - 16 példa szerint előállított 7-fenil tio-acerjuWo-3-dezacetoxi-cefakMtwráanv- ß«eti szulfonil- etil-észter- piridin-sósav adduktotés31,5g dimetil- szulfátot adunk 142,5 ml »ceionmu es 26.5 45 ml víz keverékéhez. Az oldatot -5 C°ra lehűtjük és lassan 27,6 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezt követően 3-5 C° hőmérsékleten az elegyet 100 percig keverjük, majd 500 g tört jeget adunk az oldathoz és toluollal háromszor kirázzuk (150, 50 és 50 50 ml). A toluolos fázisokat egyesítjük, 250 ml jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. 23 ml metanolt adunk az oldathoz. 10 C°-ra lehűtjük, 23 ml 20%-os metanolos sósavat adunk lassan hozzá és keverjük. 2 óra 55 elteltével 100 ml toluolt adunk hozzá és további egy óra hosszat keverjük. A keletkező csapadékot összegyűjtjük és toluol-metanol 7:1 arányú elegy ének 80 ml-ével mossuk. Dymódon (1635 g 7-amino-3-dezacetoxi- cefalosporánsav- 0- metil- szulfonil-etil-60 észter sósavat kapunk. Benzol- metanol 1:2 arányú elegyéből átkristályosítva az anyagot elvégezzük a vizsgálatokat. Op.: 187 C° (bomlás). 65 Analízis: CiiH,7 N2S 2 0sCl képletre vonatkoztatva: számított: C: 37,02%, H: 4,80%, N: 7,85% talált: C: 36,80%, H: 4,66%, N: 8,17% 10
